PI3Kγ对血管平滑肌细胞凋亡和移植物动脉硬化的调控作用及分子机制

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基本信息

  • 批准号：
    81170441
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    宋自芳
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H0314.消化系统器官移植
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

以移植物动脉硬化为主要病理特征的慢性排斥反应是导致远期移植物功能丧失的重要原因。目前研究发现，移植物动脉中膜平滑肌细胞凋亡是启动并促进移植物动脉硬化的关键因素，但其分子调控机制至今未明。本课题组前期研究提示，作为IFN-γ信号通路的关键效应分子，PI3Kγ可能在诱导血管平滑肌细胞凋亡和移植物动脉硬化中发挥重要作用。.本项目拟体外培养血管平滑肌细胞，利用PI3Kα/β/γ选择性抑制剂和siRNA转染，研究各PI3K异构体在IFN-γ和/或FasL诱导平滑肌细胞凋亡中的特异性作用，并重点探讨PI3Kγ调控平滑肌细胞凋亡的分子机制。建立大鼠动脉移植模型，用p110γ siRNA-SM22α启动子慢病毒转染供体动脉，检测特异性抑制平滑肌细胞p110γ对移植动脉中膜细胞凋亡和内膜增生的影响，探讨PI3Kγ在移植动脉平滑肌细胞凋亡和动脉硬化中的作用机制，以探索移植动脉硬化和慢性排斥反应的有效防治策略。

结项摘要

研究背景：移植物动脉硬化是慢性排斥反应的主要病理特征，是导致远期移植物失功的重要原因。目前研究发现，移植物动脉中膜平滑肌细胞凋亡是启动并促进移植物动脉硬化的关键因素，但其分子调控机制至今未明。我们前期研究提示，PI3Kγ可能在诱导平滑肌细胞凋亡和移植物动脉硬化中发挥重要作用。为此，我们对PI3Kγ在IFN-γ诱导细胞凋亡和移植物动脉硬化中的作用机制进行了研究。.研究结果： (1). IFN-γ可上调SMCs表达PI3Kγ，并激活PI3Kγ启动下游信号转导。(2). IFN-γ对SMC凋亡的诱导作用较弱，但能有效提高FasL诱导的细胞凋亡。通过药物阻断PI3Kγ活性或用siRNA技术下调p110γ，均能有效抑制IFN-γ诱导的FasL凋亡增敏作用，提示PI3Kγ介导IFN-γ诱导的凋亡增敏作用。(3). IFN-γ可刺激细胞自噬，并能促进Fas蛋白向胞膜大量转运。阻断或下调p110γ均能有效阻断IFN-γ诱导的细胞自噬和Fas膜转运。用3-MA抑制自噬能显著抑制IFN-γ诱导的Fas膜转运及其FasL凋亡增敏作用。提示IFN-γ通过活化PI3Kγ诱导细胞自噬，促进Fas膜转运，进而与FasL结合引起细胞凋亡。(4). 制备p110γ-shRNA的SM22α启动子慢病毒颗粒，转染移植动脉并建立大鼠腹主动脉移植模型，2周后检测显示，p110γ-shRNA组动脉中膜细胞p110γ的蛋白水平较异系移植Scr.-shRNA组显著降低，提示慢病毒介导的p110γ-shRNA转染选择性抑制SMCs中p110γ的蛋白表达。并且，Scr.-shRNA组相比，p110γ-shRNA组动脉中膜细胞活化Caspase-3的蛋白水平以及白细胞、T细胞和巨噬细胞的数量均较异系移植Scr.-shRNA组显著降低。提示下调p110γ能有效抑制动脉中膜SMC凋亡，减轻移植物的炎症免疫反应。(5). 病理形态学分析显示，p110γ-shRNA组移植动脉新生内膜内膜面积及内膜/中膜比均较异系移植Scr.-shRNA组显著降低，提示下调p110γ能有效抑制移植动脉内膜增生和血管重构。.结论：PI3Kγ信号通路在移植动脉SMC凋亡和内膜增生中发挥重要作用，以PI3Kγ为干预靶点可有效抑制移植物动脉硬化。该研究加深了对移植物动脉硬化及慢性排斥反应发生机制的认识，并为制定其防治策略提供了新靶点和理论依据。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Transforming growth factor beta-activated kinase 1 negatively regulates interleukin-1 alpha-induced stromal-derived factor-1 expression in vascular smooth muscle cells
转化生长因子 β 激活激酶 1 负调节血管平滑肌细胞中白细胞介素 1 α 诱导的基质衍生因子 1 表达
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2015.05.047
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Biochemical and Biophysical Research Communications
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Bin Yang;Wei Li;Qichang Zheng;Tao Qin;Kun Wang;Jinjin Li;Bing Guo;Qihong Yu;Yuzhe Wu;Yang Gao;Xiang Cheng;Shaobo Hu;Stanley Naveen Kumar;Sanguang Liu;Zifang Song
  • 通讯作者：
    Zifang Song
Vascular Smooth Muscle Cell Apoptosis Promotes Transplant Arteriosclerosis Through Inducing the Production of SDF-1 alpha
血管平滑肌细胞凋亡通过诱导SDF-1α的产生促进移植动脉硬化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    American Journal of Transplantation
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Xiaogang Shu;Qinggang Hu;Qichang Zheng;Zifang Song
  • 通讯作者：
    Zifang Song
γ-干扰素促进Fas配体诱导血管平滑肌凋亡
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中华实验外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郭兵;杨斌;吴雨哲;王坤;李民;孙平;柯文波;郑启昌;宋自芳
  • 通讯作者：
    宋自芳

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  • 通讯作者：
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    10.3760/cma.j.issn.1001-9030.2015.10.013
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    2015
  • 期刊：
    中华实验外科杂志
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  • 作者：
    李民;胡少勃;汪岩;孙平;程翔;郭兵;宋自芳;张勇;郑启昌
  • 通讯作者：
    郑启昌

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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