肥胖肠道菌群调控骨髓造血干细胞发育的效应分子及机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81770101
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    罗玉斌
  • 依托单位：
    四川大学
  • 学科分类：
    H0801.造血、造血调控与造血微环境
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Worldwide, high fat diet (HFD)-induced obesity has become a serious health problem. Besides the insulin resistance and metabolism dysregulation, HFD induces gut microbiome (GM) imbalance, leading to the hematopoietic stem cell (HSC) development disorder in bone marrow (BM). Whereas, it is unclear how the GM regulates HSC development. Our previous studies have shown that HSC phenotype changes are dependent on GM alteration. Gram positive bacteria (Gram+) and gram negative bacteria (Gram-) play different role in the HSC proliferation and differentiation. To demonstrate the mechanisms how GM regulates HSC development in BM, we will carry out the following studies in the present project: (1) To further confirm the difference of the role Gram+ and Gram- play in the HSC development; (2) To explore the active molecule by which Gram+ and Gram- regulate HSC; (3) To address the mechanism how Gram+ and Gram- affects HSC proliferation and differentiation.
高脂饮食引起的肥胖是全世界范围内的健康问题。除了胰岛素抵抗、能量代谢失调外，高脂饮食诱导的肠道菌群紊乱还可导致骨髓造血干细胞（HSC）发育失调。然而，有关这一现象的机制研究尚不明确。本课题组在前期研究中发现HSC的增殖及分化依赖于肠道菌群的改变，且高脂饮食下革兰氏阳性菌（Gram+）和革兰氏阴性菌（Gram-）对HSC发育具有不同调控作用。本项目拟在前期的工作基础上，通过以下几个方面展开研究：（1）进一步明确Gram+和Gram-对HSC增殖和分化影响的差异性；（2）探讨Gram+和Gram-调控HSC发育的主要效应分子；（3）阐明Gram+和Gram-调控HSC发育的机制。本课题的实施有助于阐明肥胖导致的HSC发育失衡的机理，为肠道菌群与骨髓HSC 发育的机制研究提供了理论依据，同时也为如何调节肥胖引起的免疫细胞发育失衡提供了新的思路和方向。

结项摘要

肥胖是目前全世界范围内的健康问题。除了胰岛素抵抗、能量代谢失调外，肠道菌群是影响机体免疫平衡、能量代谢及内分泌的重要体系。高脂饮食不仅能够通过改变肠道菌群的构成和比例，其导致的肠道菌群紊乱还可介导骨髓造血干细胞（HSC）发育失调。然而，有关这一现象的机制研究尚不明确。. 本课题组在前期研究中发现高脂饮食下肠道菌群的改变能够影响骨髓微环境以及HSC的增殖及分化，而革兰氏阳性菌（Gram+）和革兰氏阴性菌（Gram-）可能通过不同的效应分子及机制对HSC的发育及分化进行调节。本项目在前期工作基础上，采用ELISA等技术手段，检测了多种细胞因子、LPS及Leptin等生物活性分子在小鼠外周血及骨髓中的浓度变化，以进一步明确Gram+和Gram-调节HSC增殖和分化的主要效应分子。在体内动物实验中，结合16sRNA测序，采用菌群移植、LeptinR拮抗剂给予以及使用TLR4-/-和Myd88-/-等模式动物体系，以明确Leptin及LPS介导的信号通路在HSC发育及分化过程中的作用；采用流式细胞术和细胞分选体外培养等方法，在体内及体外体系中检测了骨髓造血干细胞（及其亚型）、髓系前体细胞和淋巴系前体细胞的比例、细胞周期以及体外增殖能力的差异；采用RT-PCR，检测了与造血干细胞增殖及分化密切相关的多种基因的变化情况。此外，本项目进一步考察了高脂饮食环境对于应激刺激环境下HSC再生及恢复能力的影响。结果表明：1. 在高脂饮食环境下，Gram+介导的Leptin/LeptinR可通过调控骨髓中与HSC发育分化密切相关的多个基因Ang-1、SDF-1、Vcam、Tie2的变化，促进造血干细胞的发育及向髓系的分化。2. 高脂饮食引起的Gram-主要通过LPS介导的TLR4/Myd88信号通路影响HSC的增殖及多种骨髓微环境相关因子的基因表达。3. 高脂饮食可显著加重5-氟尿嘧啶（5-Fu）应激造成的造血干细胞再造血功能的下降，而BADGE治疗提供了一个潜在的缓解应激导致的造血功能衰退的方式。. 本课题的实施有助于阐明肥胖导致的HSC发育失衡的机理，为肠道菌群与骨髓HSC 发育的机制研究提供了理论依据，同时也为如何调节肥胖引起的免疫细胞发育失衡提供了新的思路和方向。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Resistant starch intake alleviates collagen-induced arthritis in mice by modulating gut microbiota and promoting concomitant propionate production
抗性淀粉摄入可通过调节肠道微生物群和促进丙酸产生来缓解小鼠胶原诱导的关节炎
  • DOI：
    10.1016/j.jaut.2020.102564
  • 发表时间：
    2021-01-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF AUTOIMMUNITY
  • 影响因子：
    12.8
  • 作者：
    Bai, Yunqiang;Li, Yanhong;Luo, Yubin
  • 通讯作者：
    Luo, Yubin
Oral Microbiota Perturbations Are Linked to High Risk for Rheumatoid Arthritis
口腔微生物群扰动与类风湿性关节炎的高风险有关
  • DOI：
    10.3389/fcimb.2019.00475
  • 发表时间：
    2020-01-22
  • 期刊：
    FRONTIERS IN CELLULAR AND INFECTION MICROBIOLOGY
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Tong, Yanli;Zheng, Linlin;Liu, Yi
  • 通讯作者：
    Liu, Yi
High fat diet-induced obesity exacerbates hematopoiesis deficiency and cytopenia caused by 5-fluorouracil via peroxisome proliferator-activated receptor γ
高脂饮食引起的肥胖加剧了5-氟尿嘧啶通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ引起的造血缺陷和血细胞减少
  • DOI：
    10.1016/j.exphem.2017.12.013
  • 发表时间：
    2018-04-01
  • 期刊：
    EXPERIMENTAL HEMATOLOGY
  • 影响因子：
    2.6
  • 作者：
    Li, Yanhong;Zhu, Shuai;Luo, Yubin
  • 通讯作者：
    Luo, Yubin
Gut Microbiome and Metabolites in Systemic Lupus Erythematosus: Link, Mechanisms and Intervention.
系统性红斑狼疮的肠道微生物组和代谢物：联系、机制和干预
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2021.686501
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in immunology
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Zhang L;Qing P;Yang H;Wu Y;Liu Y;Luo Y
  • 通讯作者：
    Luo Y
Bacterial Quorum-Sensing Systems and Their Role in Intestinal Bacteria-Host Crosstalk.
细菌群体感应系统及其在肠道细菌-宿主串扰中的作用
  • DOI：
    10.3389/fmicb.2021.611413
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in microbiology
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Wu L;Luo Y
  • 通讯作者：
    Luo Y

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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