基于数据挖掘的高血压肝火亢盛证的生物学机制研究

Liver-fire hyperactivity syndrome is one of the main syndromes in early stage of hypertension, illustrate its biological mechanism has great significance in early intervention of hypertension and protection of other target organs. Our previous research found that activation of RAAS system and enhancement of sympathetic nervous activity occurred in hypertension with liver-fire hyperactivity syndrome combined animal models, with characteristics of "high adrenergic" and dopaminergic hyperthyroidism, oxidative damages and vascular endothelial dysfunction. The biological mechanism of hypertension liver-fire hyperactivity syndrome might be the key nodes' molecular interactions in the above pathways. In this project, we try to determine the key regulatory molecules of hypertension liver-fire hyperactivity syndrome based on disease-syndrome combined animal models of hypertension, selecting the related molecules by mutual information method, depicting the related molecular relationship using graph model, constructing hypertension liver-fire hyperactivity syndrome identification model using the decision tree method. With the intervention of clearing liver-fire formulas，to prove and illustrate the internal molecular biological mechanism of hypertension with liver-fire hyperactivity syndrome,provid objective basis for diagnosis and therapeutic evaluation of hypertension liver-fire hyperactivity syndrome, and put forward new method and intervention targets in hypertension treatment.

肝火亢盛证是高血压早期最主要的证候之一，探究其生物学调控机制对于高血压的早期干预和靶器官的保护具有重要的基础和临床意义。课题组前期研究发现高血压肝火亢盛证病证结合动物模型存在RAAS系统激活、交感神经活性增强，表现出“高肾上腺素能特征”和多巴胺能亢进，以及氧化应激损伤和血管内皮功能障碍。我们认为，高血压肝火亢盛证的生物学机制可能是上述通路关键节点分子的相互作用。因此本项目拟借助高血压病证结合动物模型，采用互信息方法从上述通路中筛选与高血压肝火亢盛证密切相关的分子，采用图模型刻画相关分子间的因果关系，采用决策树构建高血压肝火亢盛证的识别模型，并通过清肝泻火对证方药的反证，验证高血压肝火亢盛证的关键调控分子及其相互作用，从系统分子层面阐明高血压肝火亢盛证的生物学调控机制，为高血压肝火亢盛证的客观化诊断及疗效评价提供依据，并对高血压的早期干预提出新的治疗思路和干预环节。

肝火亢盛证是高血压早期最主要的证候之一,探究其生物学调控机制对于高血压的早期干预和靶器官的保护具有重要的基础和临床意义。本项目借助高血压病证结合动物模型结合数据挖掘的方法，取得的重要进展有： 1）通过动态采集大鼠宏观表征、微观理化指标及方剂反证，完成了高血压病证结合动物模型的证候属性的辨识,确立了高血压肝火亢盛证及阴虚阳亢证的证候判别模式及时间窗，SHR大鼠14-18周龄表现为稳定的肝火亢盛证，21-27周龄为较为稳定的阴虚阳亢证，19-20周龄为两证过度期；进一步优化了高血压病证结合动物模型宏观表征观察量表。同时在高血压大鼠证候属性辨识的行为学试验中，发现肝火亢盛证大鼠认知功能发生改变；2）采用Co-currence文献挖掘技术，筛选出了与高血压肝火亢盛证、阴虚阳亢证密切相关NEI网络指标及指标之间的关联性。3）从高血压肝火亢盛证相关的分子调控网络中挖掘关键节点分子，形成了指标个数少、准确性高的分子组合, 初步构建了高血压肝火亢盛证的微观理化指标与宏观表征相结合的特征性证候识别模型；4）验证高血压肝火亢盛证的关键调控分子及其相互作用。初步阐明了高血压肝火亢盛证的内在分子生物学机制：高血压肝火亢盛证中枢调控区域广泛分布于大脑皮层及边缘系统, 海马可能为高血压肝火亢盛证血压与情绪、认知功能改变的核心脑区。高血压肝火亢盛证表现出的易兴奋、易激惹导致的判断力下降可能主要与奖惩系统—黑质-纹状体系统有关，以尾状核为核心,并且与海马、杏仁核关系密切。外周ET-1和AngII对大鼠血压有协同效应, CORT、hs-CRP影响高血压发生发展的机制与ET-1相关，NE可能为高血压肝火亢盛证的特异指标。高血压肝火亢盛证记忆力和注意力下降的生物学机制，可能与岛叶CHAT的减少有关，其易受情绪影响的生物机制可能与海马5-HT1A减少有关。本项目从系统分子层面初步阐明高血压肝火亢盛证的生物学调控机制,为高血压肝火亢盛证的客观化诊断及疗效评价提供依据,对高血压的早期干预和中医理论研究有一定的指导意义。

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