OPA家族新型蛋白OPA3在心肌线粒体代谢中的重要作用以及OPA3功能缺失在心衰等心肌病中致病机理的研究

Optic atrophy 3 (OPA3) mutation, which was originally identified as the cause of autosomal dominant inherited optic atrophy and cataract (ADOAC) and type 3-methylglutaconic aciduria (MGA), has been linked to dilated cardiomyopathy as well. However, how OPA3 mutation is linked to cardiomyopathy remains unknown, as is OPA3’s function. Our preliminary data demonstrates that OPA3 binds to mitochondrial fusion/fission components, suggesting OPA3 may regulate mitochondrial function. Intriguingly, we also found OPA3 protein decreased in both human and rat failing hearts, indicating a possible role for OPA3 in heart failure. We hypothesize that OPA3 is necessary for mitochondrial metabolism, and that deficiency of OPA3 leads to cardiac dysfunction secondary to mitochondrial abnormalities . We will address this hypothesis with the following specific aims: 1) Investigate the role of OPA3 in regulating mitochondrial function; 2) Investigate the mechanisms underlining the role of OPA3 in regulating cardiac mitochondria; 3)Determine the role of OPA3 deficiency in the development of cardiomyopathy.

视神经萎缩蛋白3（OPA3）基因突变，是被诊断为常染色体显性视神经萎缩病的治病原因之一，同时临床数据也发现其与扩张性心肌病有密切的联系。然而，OPA3蛋白的生理学功能以及参与的信号通路还没有得到的研究。我们前期的预实验数据表明OPA3可以和调控线粒体动态平衡组成元件结合，提示了OPA3可能调控线粒体功能。此外，我们还发现OPA3在人以及大鼠的心衰心脏中表达下降，这提示了OPA3可能与心衰的致病机理相关。因此，我们提出假说，OPA3参与调控线粒体动态平衡以及代谢功能，OPA3功能缺失可导致线粒体功能的损伤和心力衰竭的形成相关。为了支持我们的假说，我们会对以下几个科学问题展开研究：1）研究OPA3对线粒体的调控功能；2）研究OPA3对线粒体功能的调控机制和下游靶点；3）OPA3功能缺失是否和心肌病的发展形成相关。

心力衰竭是多种慢性心脏疾病的终末期阶段，因为其高发生率，高死亡率，严重威胁着人类健康。大量证据证实了线粒体损伤在心力衰竭进展中的重要作用。临床证据表明，线粒体蛋白视神经萎缩蛋白3（OPA3）基因突变与扩张性心肌病有密切的联系。然而，OPA3蛋白的生理学功能以及参与的信号通路还没有得到的太多研究，明确OPA3在心肌细胞中的定位及所参与的生理病理过程具有重要意义。该项目中，我们探讨了OPA3是否参与心肌肥厚及终末期心力衰竭的发生发展过程及具体的参与机制。研究发现，OPA3参与多种生理功能包括：1）OPA3调控心肌细胞钙离子平衡。心衰过程中，伴随着严重的钙稳态失调，并影响收缩力的改变。研究发现OPA3可以通过与内质网钙调蛋白PLN相互作用，影响PLN的磷酸化，进而调控线粒体功能与内质网应激，影响心肌细胞功能。2）OPA3调控线粒体氧化磷酸化功能。代谢重构，产能减少是心衰过程中，非常重要的病理改变。通过使用腺病毒载体对原代提取心肌细胞进过表达OPA3，可上调线粒体最大呼吸 OCR，基础呼吸OCR 以及ATP偶联的OCR水平，并改善PE诱导的呼吸功能损伤；相反，对原代心肌细胞进行Opa3基因敲低，发现可下调线粒体最大呼吸 OCR，基础呼吸OCR以及ATP偶联的OCR水平。3）OPA3影响糖酵解代谢途径。通过质谱我们发现OPA3与多种糖酵解相关蛋白相互结合。我们构建了高糖和高脂联合损伤原代心肌细胞模型，发现其基础糖酵解速率和糖酵解补偿速率均显著下降。4）OPA3对铁死亡途径的调控。OPA3通过形成OPA3-NFS1复合物抑制铁死亡，从而缓解药物引起的心脏毒性。这些系列研究结果表明OPA3对心肌细胞线粒体呼吸功能及心肌细胞代谢具有重要的调控作用，为心肌病乃至终末期心衰的针对性临床治疗提供了新的依据。

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