HO-1基因敲除对骨髓微环境介导血液肿瘤耐药的影响及机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81660616
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    35.0万
  • 负责人：
    方琴
  • 依托单位：
    贵州医科大学
  • 学科分类：
    H3509.血液、泌尿与生殖系统药物药理
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

The mechanism and reversing strategy for tumor chemoresistance are still being spotlighted at present. This project aimed to explore the effects and mechanism of HO-1 expression in bone marrow microenvironment on hematological malignancies. The results showed us that: 1) Hematological tumor cells derived from clinical samples were insensitive to chemotherapeutic agents as HO-1 was overexpressed in bone marrow stromal cells (BMSCs) detected by real-time PCR and western blot. 2) Co-cultured hematological tumor cells and BMSCs were transfected by lenti-virus-HO-1/siHO-1, the tumor cells cocultured with HO-1 up-regulated the resistance of BMSCs to chemotherapeutic agents. 3) In vivo experiments showed that tumor cells in HO-1+/+ mice were more insensitive to chemothepeutic agents than those in HO-1+/- mice. 4) The drug-resistant mechanism mediated by HO-1 expressed in BMSCs involved in activation of JAK2/STAT5, CXCL12-CXCR4 axis and HIF-1α pathways. Nextly, we’ll verify the pathway induced by tumor microenvironment by second generation sequencing and co-immunoprecipitation, to supply a new strategy to reverse drug-resistance in hematological malignancy.
对肿瘤耐药机制和逆转策略的研究仍是目前热点。本课题旨在研究骨髓微环境中HO-1基因表达对血液肿瘤耐药的影响及机制。结果显示：① Real -time PCR和Western blot检测发现HO-1基因在血液肿瘤患者骨髓基质细胞（BMSCs）中高表达，可导致肿瘤耐药；② 慢病毒介导HO-1/siHO-1感染BMSCs，显示HO-1基因表达水平可影响共培养的肿瘤细胞耐药特性。③采用HO-1+/+，HO-1+/-基因敲除小鼠体内证实：肿瘤细胞在HO-1+/-组的耐药倍数低于HO-1+/+组。④ 通过激动剂及阻断剂方法研究，初步证实其耐药机制是通过JAK2/STAT5、CXCL12-CXCR4轴和HIF-1α等通路激活介导的。在下步研究中我们拟将采用二代测序、免疫共沉淀等在HO-1-/-敲除小鼠体内证实HO-1介导的肿瘤微环境耐药的机制和通路，为逆转肿瘤耐药提供新策略。

结项摘要

耐药是血液恶性肿瘤放化疗失败，死亡率高居不下的重要原因。多年来，研究者从多方面研究并阐释了肿瘤细胞自身因素改变所导致的耐药机制，但至今仍难以突破此瓶颈。本课题旨在研究骨髓微环境中HO-1基因表达对血液肿瘤耐药的影响及机制。结果显示：①HO-1基因在血液肿瘤患者骨髓基质细胞（BMSCs）中高表达，可导致肿瘤耐药；② 慢病毒介导HO-1/siHO-1感染BMSCs，显示HO-1基因表达水平可影响共培养的肿瘤细胞耐药特性。③采用HO-1+/+，HO-1+/-基因敲除小鼠体内证实：肿瘤细胞在HO-1+/-组的耐药倍数低于HO-1+/+组。④通过激动剂及阻断剂方法研究，通过研究我们证实了HO-1 在骨髓微环境中高表达，可以介导恶性血液肿瘤耐药，调控BMSCs中HO-1的表达可以逆转骨髓微环境介导的血液肿瘤耐药；具体探讨的通路机制如下：.1.BMSCs-L-HO-1中CXCL12及受体CXCR4 的表达增加，并激活 CXCL12/CXCR4 轴，磷酸化 PI3K/AKT信号通路，抗凋亡蛋白Bcl-2 表达显著增加，从而使肿瘤细胞产生耐药，肿瘤细胞对 IM 的耐药效应可归因于CXCL12/CXCR4 轴中 HO-1 的特异性激活。.2.我们发现HO-1是APRIL、NF-κB和CCL3的上游基因。HO-1可以减弱MM细胞中硼替佐米对APRIL-NF-κB-CCL3信号传导的抑制作用，如果HO‐1和APRIL同时被抑制，可能会减少患者的骨质破坏，也会降低MM患者的耐药风险。.3. 骨髓基质细胞中HO-1过表达通过激活P13K/AKT磷酸化促进VEGF的分泌，通过VEGF作用于共培养的Super B15和CCRF-SB 细胞，从而诱导B-ALL细胞对长春新碱的耐药。.以上研究为研发靶点抑制剂或信号通路阻断剂提供理论依据，为逆转肿瘤耐药提供新策略。

项目成果

期刊论文数量（15）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Deletion of HO-1 Blocks Development of B Lymphocytes in Mice
HO-1 缺失会阻碍小鼠 B 淋巴细胞的发育
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Cellular Signalling
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Zhen Zhou;Dan Ma;Ping Liu;Ping Wang;Danna Wei;Kunling Yu;Peifan Li;Qin Fang;Jishi Wang
  • 通讯作者：
    Jishi Wang
Over expression of heme oxygenase‐1 inmicroenvironment mediates vincristine resistance of B‐cell acute lymphoblastic leukemia by promoting vascular endothelial growth factor secretion
微环境中血红素加氧酶α1的过度表达通过促进血管内皮生长因子分泌介导B细胞急性淋巴细胞白血病的长春新碱耐药
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Cell Biochem
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Kunlin Yu;Jishi Wang;Tingting Lu;Dan Ma;Danna Wei;Yonglin Guo;Bingqing Cheng;Weili Wang;Qin Fang
  • 通讯作者：
    Qin Fang
Heme oxygenase-1 inhibition mediates Gas6 to enhance bortezomibsensitivity in multiple myeloma via ERK/STAT3 axis
血红素加氧酶 1 抑制介导 Gas6 通过 ERK/STAT3 轴增强多发性骨髓瘤中硼替佐米的敏感性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    AGING
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhaoyuan Zhang;Weili Wang;Dan Ma;Jie Xiong;Xingyi Kuang;Siyu Zhang;Qin Fang;Jishi Wang
  • 通讯作者：
    Jishi Wang
Histone deacetylase inhibitor LMK-235-mediated HO-1 expression induces apoptosis in multiple myeloma cells via the JNK/AP-1 signaling pathway
组蛋白脱乙酰酶抑制剂 LMK-235 介导的 HO-1 表达通过 JNK/AP-1 信号通路诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡
  • DOI：
    10.1016/j.lfs.2019.03.011
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Life Sciences
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Li Xinyao;Guo Yongling;Kuang Xingyi;Zhao Lu;Li Hongsong;Cheng Bingqing;Wang Weili;Zhang Zhaoyuan;Liu Ping;Wang Jishi
  • 通讯作者：
    Wang Jishi
4SC-202 induces apoptosis in myelodysplastic syndromes and the underlying mechanism
4SC-202诱导骨髓增生异常综合征细胞凋亡及其机制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Am J Transl Res
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Weili Wang;Zhaoyuan Zhang;Xingyi Kuang;Dan Ma;Jie Xiong;Tingting Lu;Yaming Zhang;Kunling Yu;Siyu Zhang;Jishi Wang;Qin Fang
  • 通讯作者：
    Qin Fang

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气动软体自折叠机械臂的驱动和负载性能
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    --
  • 作者：
    徐彦;方琴;张超;李鸿巍
  • 通讯作者：
    李鸿巍
低剖面极化可重构超表面天线
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张永亮;方琴;巫钊;魏永峰
  • 通讯作者：
    魏永峰
Heme oxygenase-1 suppresses the apoptosis of acute myeloid leukemia cells via the JNK/c-JUN signaling pathway
血红素加氧酶-1通过JNK/c-JUN信号通路抑制急性髓系白血病细胞凋亡
  • DOI：
    10.1016/j.leukres.2015.02.009
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Leukemia Research
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    林晓静;方琴;陈舒雅;柘娜娜;柴其翔;俞美声;章亚明;王子铭;王季石
  • 通讯作者：
    王季石
MGMT基因导人对真核细胞保护作
  • DOI：
    10.1109/access.2016.2597641
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中华血液学杂志2006，27（12）：817～820（核心期刊）
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李栋博;王季石;方琴
  • 通讯作者：
    方琴
Role of heme oxygenase-1 in demethylating effects on SKM-1 cells induced by decitabine.
血红素加氧酶-1 在地西他滨诱导的 SKM-1 细胞去甲基化作用中的作用。
  • DOI：
    10.1038/ncomms10458
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Genetics and Molecular Research
  • 影响因子：
    0.4
  • 作者：
    王萍;孙嘉;王季石;方琴
  • 通讯作者：
    方琴

其他文献

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方琴的其他基金

MSK1募集BRG1上调HO-1表达介导急性髓系白血病耐药的机理研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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