DNA转位酶FANCM抑制剂的筛选及其在DNA交联损伤修复通路中的作用研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21708007
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    黄静
  • 依托单位：
    湖南大学
  • 学科分类：
    B0706.药物化学生物学
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

DNA crosslink repair is one of the important reasons that cancer cells develop drug resistance to DNA crosslinking reagents. Recent studies have shown DNA translocase activity of Fanconi anemia complementation group M (FANCM) plays a significant role in DNA crosslink repair process. FANCM is identified as a potential target to solve the resistance issue of DNA crosslinking drugs. Therefore, using small molecules to inhibit DNA translocase activity has potential to be a novel strategy to solve the drug resistance problem. Currently, high-throughput screening method of FANCM DNA translocase inhibitor has not been reported. Our previous study shows the triple helix displacement assay may offer a possibility to determine the inhibition of DNA translocase activity. In this project, we will utilize a high-throughput screening method based on SAMDI technique to screen DNA translocase inhibitor of FANCAM from a compound library, and modify inhibitor’s structure. Furthermore, we will study the impact of DNA translocase inhibitors on DNA crosslink repair pathway and drug resistance of DNA crosslinking reagents. The completion of this project will provide a small molecule tool for the study of FANCM’s biological function and novel strategy to address crosslinking drug tolerance issues.
DNA交联损伤修复是癌细胞对DNA交联药物产生耐药性的重要原因之一。最新研究表明范可尼贫血互补蛋白M（FANCM）的DNA转位酶功能在DNA交联损伤修复中起着关键作用，DNA转位酶FANCM可能成为解决DNA交联药物耐药性问题的潜在靶点。因此，利用化学小分子抑制FANCM的DNA转位酶活性可成为解决DNA交联药物耐药性的新手段。目前尚无关于高通量筛选FANCM转位酶抑制剂方法的报道，我们的前期研究表明三链DNA解旋反应能为检测FANCM转位酶抑制剂活性提供可能性。本项目拟在SAMDI技术上引入三链DNA解旋反应，从小分子化合物库中高通量筛选FANCM转位酶抑制剂，并对其结构进行优化；在细胞水平探讨FANCM转位酶抑制剂对DNA交联损伤修复通路的影响以及对DNA交联药物耐药性的影响。本项目的完成将为研究DNA转位酶FANCM的生物学功能提供分子工具，并为改善DNA交联药物耐药性提供新策略。

结项摘要

DNA损伤与修复是一种极复杂的DNA修饰及其去修饰的动态过程。其中DNA链间交联损伤（DNA interstrand crosslink， ICL）被认为是破坏性最大，修复过程最复杂的一种损伤。DNA交联损伤修复与人体衰老、遗传疾病的发病机制、癌症治疗以及交联类化疗药物的耐药性有着紧密的联系。了解DNA交联修复机制，无论是对相关疾病发病机制的了解，还是对癌症药物的研制及临床治疗都有着重要意义。另一方面，细胞内成分纷繁复杂，发展特异性、靶向性且对细胞功能干扰小的荧光探针逐渐成为生物医学研究中最重要的分析检测工具之一。本项目以开发DNA损伤修复相关的疾病诊疗工具为目的，建立了基于SAMDI (self-assembled monolayers and matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry)技术的FANCM抑制剂筛选方法，从化合物库中筛选出了多个具有抑制FANCM活性的化合物，同时对化合物进行了结构优化。同时，我们在DNA跨损伤复制（replication traverse）模式的基础上，进一步解决了DNA交联损伤修复机理中DNA解旋问题，为探明DNA交联损伤修复机理扫除了又一障碍。此外，我们研发了一系列的荧光分子工具用以识别肿瘤标志物以及探究疾病治疗机理，通过超分辨成像等技术实现生物标志物的精准示踪，为肿瘤标志物的识别与疾病机制的研究提供分子工具。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（2）
专利数量（1）
One-step synthesis of N-doped carbon dots, and their applications in curcumin sensing, fluorescent inks, and super-resolution nanoscopy
N掺杂碳点的一步合成及其在姜黄素传感、荧光墨水和超分辨率纳米显微镜中的应用
  • DOI：
    10.1007/s00604-019-3762-5
  • 发表时间：
    2019-10-01
  • 期刊：
    MICROCHIMICA ACTA
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Bu, Lingli;Luo, Tao;Huang, Jing
  • 通讯作者：
    Huang, Jing
Imaging cellular responses to antigen tagged DNA damage.
成像细胞对抗原标记 DNA 损伤的反应
  • DOI：
    10.1016/j.dnarep.2018.08.023
  • 发表时间：
    2018-11
  • 期刊：
    DNA repair
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Bellani MA;Huang J;Paramasivam M;Pokharel D;Gichimu J;Zhang J;Seidman MM
  • 通讯作者：
    Seidman MM
Remodeling of Interstrand Crosslink Proximal Replisomes Is Dependent on ATR, FANCM, and FANCD2
链间交联近端复制体的重塑依赖于 ATR、FANCM 和 FANCD2
  • DOI：
    10.1016/j.celrep.2019.04.032
  • 发表时间：
    2019-05-07
  • 期刊：
    CELL REPORTS
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Huang, Jing;Zhang, Jing;Seidman, Michael M.
  • 通讯作者：
    Seidman, Michael M.
Coumarin-Quinazolinone conjugate with large two photon action cross-section assisted by intramolecular hydrogen bond for bioimaging
具有大双光子作用截面的香豆素-喹唑啉酮缀合物，分子内氢键辅助，用于生物成像
  • DOI：
    10.1016/j.snb.2019.126720
  • 发表时间：
    2019-10-15
  • 期刊：
    SENSORS AND ACTUATORS B-CHEMICAL
  • 影响因子：
    8.4
  • 作者：
    Yang, Jihuan;Zhang, Yaya;Huang, Jing
  • 通讯作者：
    Huang, Jing
One-step microwave-assisted preparation of oxygen-rich multifunctional carbon quantum dots and their application for Cu2+-curcumin detection
微波辅助一步法制备富氧多功能碳量子点及其在Cu2-姜黄素检测中的应用
  • DOI：
    10.1016/j.talanta.2019.120117
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Talanta
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Luo Tao;Bu Lingli;Peng Siyu;Zhang Yaya;Zhou Zhi;Li Guorui;Huang Jing
  • 通讯作者：
    Huang Jing

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其他文献

管理越位现象:医患群体性事件社会网络的稳定性与效率
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  • 通讯作者：
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动态场景下基于深度学习的语义视觉SLAM
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    阮晓钢;郭佩远;黄静
  • 通讯作者：
    黄静

其他文献

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G-四链体配体诱导的DNA损伤及其修复机理研究
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    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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