结合网络可控性和生物大数据的药物标靶识别的关键技术研究

It is well acknowledged that complex diseases stem from the malfunction of bionetworks which control their pathogenesis, not independent biomolecules. Drugs and drug targets are critical to steer a disease phenotype to a health phenotype for the disease treatment. In this project, drug target identification issues are formulated as the controllability of bionetworks. Specifically, drug targets are formulated as steering nodes of a bionetwork while drugs are control signals. As a result, disease treatment can be viewed as steering a disease state to a health state of the bionetwork by applying drugs (control signals) to drug targets (steering nodes). Besides being steering nodes from the control point of view, drug targets should also be targetable from the biological point of view. Integrating the controllability of complex networks and big biological data analytics, we will develop advanced and practical methods for evaluating the targetability of all network nodes from biological data, studying the constraint controllability, two state structural controllability, output structural controllability, optimal controllability of bionetworks to identify biologically meaningful steering nodes, while applying them to identify drug targets from bionetworks. Upon the success, this project will greatly impact on drug target identification and drug design for complex diseases while promoting an interdisciplinary research platform among computer sciences, complex network sciences, control theory, and pharmaceutics.

复杂疾病的发生通常是由控制发病机制的复杂生物分子网络发生了功能障碍引起的。本项目的特色在于将生物分子网络中的药物标靶识别转化为动态系统的可控性问题。具体地说， 就是将生物分子网络中的药物标靶看作是受控动态系统中的控制结点，将药物看做控制信号。实际上药物标靶除了从控制的角度应该是控制节点外，从生物学的角度也应该容易和药物结合。我们将首先利用生物大数据分析来评估网络中每个节点与可能药物结合的有效性。然后通过对复杂网络可控性理论的深入研究，并结合每个节点与药物结合的有效性，提出基于有约束的网络可控性，网络的两状态可控性，网络的输出可控性，网络最优可控制性的识别具有生物意义的控制节点的方法，并将所提出的方法应用于复杂疾病的药物标靶识别。本项目的成功实施将对复杂疾病的药物标靶识别有着深远的影响, 可以促进新药的开发，也将极大促进包括计算机科学、复杂网络科学、控制系统和药物设计的多学科研究环境的交融。

药物的作用可以看作是对生物网络中特定的生物分子进行刺激，在理论上可以认为是控制生物网络状态变化的过程。本项目通过结合复杂网络控制理论与方法，将生物分子网络中的药物标靶识别转化为动态系统的可控性问题。在本项目的支持下，本课题重点研究了复杂生物网络可控性以及药物靶标预测、药物重定位、复杂疾病基因识别等问题，取得主要研究成果如下：1.分析了生物网络与结构可控性、有效控制和最优控制之间的关系，提出了基于复杂网络节点优先输出控制策略的药物靶标识别方法；2.通过计算药物的化学，生物学和表型数据特征相似性，设计了一系列药物-药物作用关系预测方法；3.根据药物关联生物网络的邻接矩阵具有低秩结构特性，提出了基于有界核范数正则化的药物重定位方法；4.提出了系列基于生物网络的复杂疾病基因预测方法；5.开发了基于Cytoscape的生物分子网络的可控性分析工具CytoCtrlAnalyser和集成多源数据以及药物和相似性计算方法的Web平台。在本项目的资助下，本课题组共发表学术论文20篇，其中在Bioinformatics、Briefings in Bioinformatics、IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics等生物信息学领域期刊上发表SCI论文16篇，在BIBM、ISBRA等国际会议上发表学术论文4篇，培养博士后、博士/硕士研究生共6人，获得授权发明专利3项。本项目的实施对复杂疾病的药物标靶识别有着重要的参考价值，同时为加速后续的药物开发和临床治疗有重要的指导意义。

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