乙肝核心蛋白嵌合病毒样颗粒的化学修饰及其在肝癌的靶向性基因治疗中的应用

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81171448
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    任磊
  • 依托单位：
    厦门大学
  • 学科分类：
    H2809.医用生物材料与仿生材料
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

本项目拟围绕着构建能安全、高效地靶向肝癌组织的非病毒载体这一核心问题，以乙肝核心蛋白病毒样颗粒（HBcAg VLPs）为基础来设计多功能化的基因载体。本项目的学术思路为：（1）通过将具有肝靶向性的乙肝表面抗原PreS1肽段展示在具有核定位能力的HBcAg VLPs表面来构建一种能特异性靶向肝细胞的新型转运载体；（2）结合基因定点突变技术和点击化学方法对所构建的VLPs进行化学修饰，以赋予其肿瘤靶向能力并降低其抗原性；（3） 通过阐明VLPs在体外的自组装规律，实现所构建的VLPs能对核酸等外源治疗性分子的可控负载及释放。本项目还拟采用多种生物技术进行体内外表征，探讨所构建的 VLPs的胞内输运途径、体内代谢行为及其作为基因载体系统的可行性；并以HSV-TK自杀基因为模型药物，探索所构建VLP所介导的纳米基因系统在肝癌治疗中的分子机制和意义，从而为肝癌的基因治疗提供新载体、探索新方法。

结项摘要

病毒样颗粒是由病毒的一种或几种结构蛋白组成的空心颗粒，不含病毒的核酸，不能自主复制，没有感染性，其在形态上与真正病毒颗粒相同或相似。由乙型肝炎病毒核心抗原（HBcAg）组成的病毒样颗粒, 可以自组装形成正二十面体并具有良好的解聚/自组装功能，因其独特的结构和免疫学特性, 不仅可作为基因/药物设计的理想载体，还有可能在免疫治疗中发挥作用。本文利用基因工程方法构建，通过原核表达系统诱导表达多种以HBcAg为基础的嵌合病毒样颗粒（HBc VLPs）。此外，还将具有功能化纳米材料高效地负载于病毒样颗粒内部，以期探讨嵌合HBcAg病毒样颗粒在肿瘤治疗中的应用潜能。主要研究及结果如下：.1）利用大肠杆菌系统表达出的HBc VLPs，能够在一定的条件下进行解聚和重组。研究发现盐酸胍、尿素或含EGTA和DTT的变性试剂均能很好的解离HBc VLPs，且解离后的HBc VLPs在4℃下过夜透析去除变试剂后均能够不同程度的实现重组。采用PEI等带阳离子聚合物可诱导质粒DNA的坍塌，从而提高HBc VLPs对其的包载效果。HBc VLPs作为载体包裹坍塌型质粒后，能够大大降低坍塌质粒DNA的细胞毒性，并显著提高其细胞转染效率。.2）嵌合PreS1多肽的HBc病毒样颗粒能够有效地靶向肝肿瘤细胞；嵌合Tat/HA2的HBc VLPs能够有效地逃逸溶酶体；嵌合或在表面修饰有肿瘤导向肽（RGD）的HBc VLPs均能在其空腔包裹质粒DNA或抗肿瘤药物。细胞及动物水平研究证明嵌合HBc VLps作为药物/基因载体可高效地发挥作用。.3）利用镍离子-组氨酸化学方法，可构建具有壳核结构的HBcAg-144-His/ Fe3O4-NTA-Ni2+ VLPs，联合磁性纳米粒子和病毒样颗粒自身优势，所构建的磁性病毒样颗粒具有应用于体内的靶向磁共振成像的潜力。.4）免疫佐剂CpG ODNs可增强纳米金粒子的表面负电性，通过静电作用力及病毒样颗粒的自组装作用可构建CpG-Au@HBc核壳纳米结构。负载CpG-Au的嵌合HBc病毒样颗粒可在小鼠体内能够诱导产生较强的体液免疫反应和细胞免疫反应，同时不会对肝脏造成明显损伤。

项目成果

期刊论文数量（20）
专著数量（0）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（5）
专利数量（0）
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  • 期刊：
    Materials Letters
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Wang Dong;Zhou Jun;Zhou Xi;Ke Xue-bin;Chen Chuan;Wang Ya-run;Liu Yong-liang;Ren Lei
  • 通讯作者：
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    International journal of nanomedicine
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Ye S;Chen M;Jiang Y;Chen M;Zhou T;Wang Y;Hou Z;Ren L
  • 通讯作者：
    Ren L
Co-enhancement of fluorescence and singlet oxygen generation by silica-coated gold nanorods core-shell nanoparticle.
二氧化硅包覆的金纳米棒核壳纳米粒子协同增强荧光和单线态氧的产生
  • DOI：
    10.1186/1556-276x-9-666
  • 发表时间：
    2014-12
  • 期刊：
    Nanoscale research letters
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ke X;Wang D;Chen C;Yang A;Han Y;Ren L;Li D;Wang H
  • 通讯作者：
    Wang H
Multifunctional ZnPc-loaded mesoporous silica nanoparticles for enhancement of photodynamic therapy efficacy by endolysosomal escape
多功能ZnPc负载介孔二氧化硅纳米颗粒通过内溶酶体逃逸增强光动力治疗效果
  • DOI：
    10.1016/j.biomaterials.2012.07.025
  • 发表时间：
    2012-11-01
  • 期刊：
    BIOMATERIALS
  • 影响因子：
    14
  • 作者：
    Tu, Jing;Wang, Tianxiao;Ren, Lei
  • 通讯作者：
    Ren, Lei
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Fe3O4和Fe3O4的可控合成、磁性和生物相容性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Journal of Solid State Chemistry
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    shichao wu;honggang zhang;lubin zhong;qiqing zhang
  • 通讯作者：
    qiqing zhang

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其他文献

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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