化学修饰AS1411的设计、合成及生物学性质研究

targeted delivery of anticaner drugs is one of the biggest obstacles of oncotherapy. Recent studies show that DNA aptamer AS1411 binds directly and selectively to nucleolin that is over expressed on the surface of cancer cell lines. Accordingly, as a targeting molecule, AS1411 can be connected to drug carrier for active targeted delivery of the anticancer drugs to tumor tissue and tumor cell. Chemical modified AS1411 can be developed as a novel aptamer with higher targeting ability, providing a new method and solution to the targeted delivery. In this project, combining many computer modeling technologies, we construct the computational binding mode of AS1411 and nucleolin. By molecular dynamics simulation, we evaluate the binding affinity of a series of AS1411 modified with D-/L-isothymidine, unlocked thymidine or 2’-deoxyinosine by replacing the thymidine on the key binding site. In order to obtain better modified AS1411, based on the computational results, we intend to synthesize the structures with better binding affinity and evaluate them on the protein test in vitro. This project could provide theoretical and experimental basis of aptamer for cancer treatment, while provide new technology and medicine to the targeted cancer gene therapy.

药物分子的靶向递送是目前肿瘤药物开发亟需解决的重大问题之一。研究表明：核酸适配子AS1411能特异性识别肿瘤细胞表面高表达的核仁素蛋白。因此，AS1411可作为靶头分子，与药物载体相连，将肿瘤药物靶向递送至肿瘤组织和肿瘤细胞中。化学修饰AS1411能提高其与核仁素的结合力，具有更高的靶向性，为解决靶向递送这一难题提供新的手段和途径。本研究拟运用多种计算机模拟方法，构建AS1411-核仁素结合模式计算模型，并用分子动力学模拟方法预测一系列化学修饰AS1411（用D/L-异胸苷、无环胸苷或2’-脱氧肌苷取代序列中关键结合位点的正常胸苷）与核仁素的结合能力。对预测结果好的修饰序列进行合成，并在体外蛋白水平评价其生物学性质，获得一系列具有更高靶标结合力的化学修饰AS1411结构。本项目的成功实施，将为核酸适配子在肿瘤治疗中的应用提供理论和实验依据，为肿瘤的靶向治疗提供新技术和新药物。

核酸适配体是指一段能特异性识别蛋白或者其它小分子化合物的单链/双链寡聚核苷酸。研究表明：核酸适配体AS1411具有抗肿瘤活性，能特异性识别肿瘤细胞表面高表达的核仁素蛋白。因此，除本身具有抗肿瘤活性外，AS1411还可以作为靶头分子，与药物载体相连，将肿瘤药物靶向递送至肿瘤组织和肿瘤细胞中。化学修饰AS1411能提高其与靶标核仁素的亲和力，具有更高的抗肿瘤活性和靶向性，为肿瘤的治疗提供新的手段和途径。本项目基于计算机模拟获得的AS1411-核仁素复合物模型，对核苷类似物（2’-脱氧肌苷、D/L-异胸苷和无环胸苷）修饰的 AS1411 与核仁素结合能力进行理论预测，将预测结果好的修饰序列合成出来，并在体内外对修饰结构的活性进行评价。研究结果如下：（1）构建了可靠的 AS1411 G-四聚体结构及其与核仁素的复合物模型，确定了loop区是AS1411与核仁素的关键结合位点；（2）在理论计算模型的基础上，预测并合成10条活性提高的化学修饰AS1411结构；（3）基于上述理论计算和体内外活性评价结果，总结归纳了化学修饰AS1411的构效关系。本项目的研究成果为核酸适配体在肿瘤治疗中的应用提供理论和实验依据, 为肿瘤的靶向治疗提供新技术和新药物。

内容获取失败，请点击重试