miR-122在睡眠剥夺诱发胆汁酸合成代谢异常中的作用机制及生物学意义

The harmful effects of sleep deprivation on metabolic function is an important content in the research field of sleep medicine abroad, but the domestic research in this field is rather less. In the previous study on metabolic imbalance induced by sleep deprivation, we found that the bile acids homeostasis was significantly affected, which was characterized with significant decrease of bile acid in the serum and the inhibition on the expression of bile acid synthesis rate limiting enzyme CYP7A1 of the classical pathway. MicroRNA provides a new perspective in the study of lipid metabolism in recent years. While analyzing the difference factor in the liver under the stress conditions of sleep deprivation, we found that miR-122 expression in liver significantly decreased. And the CYP7A1 expression in HepG2 cells transfected with miR-122 mimics was significantly increased. The above results suggested that miR-122 was involved in the abnormal bile acid metabolism induced by sleep deprivation. The current project aims to explore the mechanisms and biological significance of miR-122 in regulating the abnormal metabolism of bile acid synthesis induced by sleep deprivation.

睡眠剥夺对代谢功能的影响是国外睡眠医学研究关注的一个重要方向，但国内在此领域的研究较少。申请人在开展睡眠剥夺应激条件下肝脏代谢功能失衡效应的前期工作中发现胆汁酸稳态受到显著影响，具体表现为：血液胆汁酸水平显著下降，肝脏胆汁酸合成经典途径限速酶CYP7A1的表达受到显著抑制。microRNA是近些年脂代谢研究的全新视角。申请人在筛选肝脏差异因子的过程中发现，睡眠剥夺应激条件下肝脏miR-122表达水平显著下降，并利用miR-122 mimics转染HepG2细胞（低表达miR-122）证实过表达miR-122后CYP7A1表达水平显著上调。以上结果提示，miR-122可能通过间接调控CYP7A1表达在胆汁酸合成代谢中发挥作用。本项目拟对miR-122在睡眠剥夺诱发肝脏胆汁酸合成代谢异常中的作用机制及生物学意义进行分析，期望阐明miR-122调控胆汁酸合成代谢的作用机制。

睡眠剥夺对代谢功能的影响是睡眠医学研究关注的一个重要方向，但其中关于胆汁酸代谢的研究较少。miR-122在胆固醇和脂肪代谢中的调控功能得到了证实，但生物信息学分析显示 miR-122与脂代谢相关基因的3’UTR区无结合位点，提示miR-122在脂代谢调控中的复杂性，目前关于其具体调控机制尚不明确。此外，关于 miR-122 在胆汁酸合成代谢中的作用及机制研究也尚未有报道。本项目的主要研究目标在于明确睡眠剥夺应激条件下，肝脏miR-122表达和胆汁酸合成代谢的异常变化规律；阐明miR-122在睡眠剥夺诱发的胆汁酸合成代谢异常中的调控作用及机制及其作为反映睡眠剥夺致健康危害效应的潜在生物学标志物的潜能。本研究发现：1）胆固醇代谢是在睡眠扰动早期阶段受到显著影响的重要事件之一；2）在睡眠剥夺应激条件下，胆汁酸的经典合成途径（胆固醇的降解途径）比胆固醇的合成途径更易受或更早受到影响；3）在睡眠剥夺应激条件下血浆中游离胆汁酸水平显著升高，肝脏从血液摄取胆汁酸及肝脏向胆囊和肠道转运的能力受到影响，肝脏胆汁酸发生异常累积，发生胆汁淤积的风险；4）睡眠剥夺应激条件下肝脏miR-122水平降低，外周血中miR-122水平也显著降低；5）miR-122可通过FXR非依赖方式影响SHP表达发挥对CYP7A1的调控作用，提示miR-122-SHP是一条新的CYP7A1调控信号途径。6）REV-ERBa参与睡眠剥夺条件下对CYP7A1表达调控，导致胆汁酸合成能力减弱，胆固醇降解能力受损。7）利用转录因子数据库和芯片数据筛选出新的介导miR-122-CYP7A1的中间调控因子HLF。本项目所获研究结果将有助于明确睡眠剥夺对肝脏代谢新的健康危害效应，拓展miR-122 在调控脂代谢中的功能及作用。此外，miR-122也有望成为睡眠剥夺致健康危害效应的潜在监测、预警靶标。

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