ALDH1A1蛋白甲基化修饰对乳腺肿瘤干细胞的调控机制及其临床意义研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81773155
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    张立行
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H1810.肿瘤干细胞
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Breast cancer stem cells (BCSC) not only drive tumor initiation and growth, but also mediate the tumor metastasis and therapeutic resistance. Aldehyde dehydrogenase (ALDH) is one of the BCSC marker, and of 19 ALDH isoforms in the breast cancer tissue, ALDH1A1 protein plays key role in the ALDH+ BCSC. In the preliminary study, we found that sorted ALDH+ and ALDH- cells from MDA-MB-231-ALDH1A1 cell line showed similarly ALDH1A1 protein expression, and Mass Spectrum analysis displayed that in the ALDH+ cell population, the methylation level of K193 in the ALDH1A1 protein was upregualted compared to that in the ALDH- cell population, which indicated that methylation status of ALDH1A1-K193 is an key factor regulating ALDH1A1 enzyme activity. However, the function of ALDH1A1-K193 methylation in the BCSCs growth and chemoresistance is still unknown, and the regulation mechanism is not clear. In this project, with the implication of clinical samples, we plan to explore the function and mechanism of ALDH1A1-K193 methylation on the BCSCs biological characters, which would provide an experimental foundation for the finding of new therapeutic strategy targeting CSC self-renew and chemoresistance in breast cancer.
乳腺肿瘤干细胞（BCSC）是导致肿瘤术后复发、转移以及耐药的重要影响因素。乙醛脱氢酶（ALDH）是BCSCs的标志物之一，而19种ALDH异构体中，ALDH1A1蛋白在ALDH阳性BCSCs中发挥重要作用。前期研究中，我们发现分选得到的乳腺癌ALDH阳性和ALDH阴性细胞群具有相同的ALDH1A1蛋白表达，而在ALDH阳性细胞群中ALDH1A1蛋白K193位点甲基化水平显著高于ALDH阴性细胞群，提示ALDH1A1-K193位点甲基化是影响ALDH1A1蛋白活性的关键因素。然而，该位点甲基化水平对BCSCs生长和耐药能力的影响及其调控机制并不明确。因此，本项目拟结合临床样品，探索ALDH1A1甲基化水平对BCSCs生物学特性的影响，为找到新的干预BCSCs自我更新与耐药的治疗策略提供实验依据。

结项摘要

肿瘤异质性在肿瘤发生发展和治疗耐受过程中发挥重要作用，是恶性肿瘤特征之一。高ALDH酶活性是间质-上皮转化样乳腺肿瘤干细胞的标志物，但是ALDH酶活性在实体瘤特别是乳腺癌中发挥功能的具体机制目前并不明确。本研究以三阴性乳腺癌细胞中影响ALDH酶活性的主要分子ALDH1A1为研究靶标，将ALDH1A1关键酶活性位点进行突变，在保留ALDH1A1蛋白表达水平的同时观察其酶活性失活造成的影响。研究结果显示，野生型Aldh1a1明显促进三阴性乳腺移植瘤的体内生长，促进了肿瘤干细胞的体内富集，并伴随肿瘤微环境中骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）的富集以及活性CD8+ T细胞的减少，而过表达酶活失活突变体无此作用。机制上，Aldh1a1基因催化醛脱氢变为酸的过程中局灶性地降低了肿瘤细胞内pH值，在低pH值的条件下TAK1对自身磷酸化激活作用增强，继而激活了后续的MAPK-NFkB信号通路。MAPK-NFkB通路的激活进一步促进了肿瘤细胞中GM-CSF的表达和分泌，后者促进了MDSCs在乳腺癌组织中的增加并对CD8+ T细胞的激活发挥了抑制作用，最终促进了免疫抑制微环境的形成。基于ALDH1A1酶活性在乳腺癌中的作用，我们发现联合ALDH酶活性抑制剂双硫仑治疗可以显著增强化疗药物吉西他滨或PD-L1单抗的对乳腺癌的治疗效果；同时，联合治疗可以更好地抑制肿瘤组织中乳腺肿瘤干细胞的富集和免疫微环境中MDSCs的浸润。本研究揭示了ALDH1A1酶活性在调控乳腺肿瘤细胞酸碱平衡、肿瘤干细胞自我更新和肿瘤免疫微环境形成过程中的具体作用，提出了ALDH酶活性抑制剂增强化疗和免疫治疗在高表达ALDH1A1或具有高ALDH酶活性乳腺癌病人中的疗效的新思路，具有较大的潜在经济和社会价值。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
IL1R2 Blockade Suppresses Breast Tumorigenesis and Progression by Impairing USP15-Dependent BMI1 Stability
IL1R2 阻断通过损害 USP15 依赖性 BMI1 稳定性来抑制乳腺肿瘤发生和进展
  • DOI：
    10.1002/advs.201901728
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Advanced Science
  • 影响因子：
    15.1
  • 作者：
    Zhang Lixing;Qiang Jiankun;Yang Xiaoli;Wang Dong;Rehman Adeel Ur;He Xueyan;Chen Weilong;Sheng D;an;Zhou Lei;Jiang Yi-zhou;Li Tao;Du Ying;Feng Jing;Hu Xin;Zhang Jian;Hu Xi-chun;Shao Zhi-ming;Liu Suling
  • 通讯作者：
    Liu Suling
Single-cell transcriptomics reveal the heterogeneity and dynamic of cancer stem-like cells during breast tumor progression
单细胞转录组学揭示乳腺肿瘤进展过程中癌症干细胞样细胞的异质性和动态
  • DOI：
    10.3389/fncel.2019.00039
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Cell Death & Disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Jiang Guojuan;Tu Juchuanli;Zhou Lei;Dong Mengxue;Fan Jue;Chang Zhaoxia;Zhang Lixing;Bian Xiuwu;Liu Suling
  • 通讯作者：
    Liu Suling
UCP1 regulates ALDH-positive breast cancer stem cells through releasing the suppression of Snail on FBP1
UCP1通过释放Snail对FBP1的抑制来调节ALDH阳性乳腺癌干细胞
  • DOI：
    10.1007/s10565-020-09533-5
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Cell Biology and Toxicology
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Zhang Fuchuang;Liu Bingjie;Deng Qiaodan;Sheng D;an;Xu Jiahui;He Xueyan;Zhang Lixing;Liu Suling
  • 通讯作者：
    Liu Suling
Knockdown of Oligosaccharyltransferase Subunit Ribophorin 1 Induces Endoplasmic-Reticulum-Stress-Dependent Cell Apoptosis in Breast Cancer.
寡糖转移酶亚基核糖蛋白 1 的敲低可诱导乳腺癌中内质网应激依赖性细胞凋亡。
  • DOI：
    10.3389/fonc.2021.722624
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in Oncology
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Ding J;Xu J;Deng Q;Ma W;Zhang R;He X;Liu S;Zhang L
  • 通讯作者：
    Zhang L
ALDH1A1 Activity in Tumor-Initiating Cells Remodels Myeloid-Derived Suppressor Cells to Promote Breast Cancer Progression.
肿瘤起始细胞中的 ALDH1A1 活性重塑骨髓源性抑制细胞，促进乳腺癌进展。
  • DOI：
    10.1158/0008-5472.can-21-1337
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Cancer Research
  • 影响因子：
    11.2
  • 作者：
    Liu Cuicui;Qiang Jiankun;Deng Qiaodan;Xia Jie;Deng Lu;Zhou Lei;Wang Dong;He Xueyan;Liu Ying;Zhao Botao;Lv Jinhui;Yu Zuoren;Lei Qun-Ying;Shao Zhi-Ming;Zhang Xiao-Yong;Zhang Lixing;Liu Suling
  • 通讯作者：
    Liu Suling

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其他文献

后肾细胞微环境诱导胚胎干细胞向肾系细胞分化的实验研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国病理生理杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    汪泱;张立行;王共先;谢安;娄远蕾;阮琼芳;崔苏萍;杨阳
  • 通讯作者：
    杨阳

其他文献

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    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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