E3泛素连接酶Skp2通过促海马PPARα降解参与抑郁症发生的机制研究

Depression is a kind of common mood disorder. Investigation of new mechanisms for depression is necessary for searching and developing new antidepressants. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPARα) is a nuclear transcriptional factor with important functions. Our preliminary data have showed that the chronic stress-induced decrease in hippocampal PPARα protein expression was tightly associated with depression. However, how PPARα reduction happens under chronic stresses remains unclear. Our results showed that S-phase kinase-associated protein 2 (Skp2), an E3 ubiquitin ligase, was correlated positively to depression and hippocampal PPARα reduction. The expression levels of hippocampal Skp2 as well as the interaction between Skp2 and PPARα were markedly increased in mice suffering from depression. On that account, we plan to further explore whether Skp2 regulates the behavioral and pathophysiological changes in depressed mice via hippocampal PPARα signals using various techniques such as gene intervention. We will also study the molecular basis for the regulation of depression by Skp2 via hippocampal PPARα signals, and investigate whether interruption of Skp2-PPARα interactions by small peptides would affect the development of depression. The ultimate results will clarify whether Skp2 could be a potential target for depression therapy, and provide a theoretical basis for the design and synthesis of new antidepressants targeting Skp2-PPARα complex.

抑郁症是一种常见的心境障碍疾病，深入研究抑郁症发病机制、发现可供药物调控的新靶标具有重要意义。过氧化物酶体增殖物活化受体α（PPARα）是一种具有重要功能的核转录调控因子，我们的前期研究显示慢性应激所致海马PPARα减少与抑郁症密切相关，但有关PPARα是如何减少的目前还不清楚。我们发现：E3泛素连接酶Skp2与抑郁症和海马PPARα减少具有正相关性，罹患抑郁症的小鼠海马Skp2表达水平和Skp2-PPARα相互作用显著增加。基于此，我们拟借助基因干预等技术，进一步阐明Skp2是否通过海马PPARα信号调控抑郁症行为学和病理生理学变化，并探讨Skp2通过这一信号调控抑郁症的分子基础，随后应用小分子多肽研究打破Skp2-PPARα相互作用是否影响抑郁症发生。研究成果有望明确Skp2能否成为潜在的抑郁症药物治疗新靶标，并为设计与合成靶向Skp2-PPARα复合物的抑郁症新型抑制剂奠定理论基础。

抑郁症是一种常见的心境障碍疾病，深入研究其发病机制、发现可供药物调控的新靶标意义重大。Skp2是一种具有重要功能的E3泛素连接酶，其在抑郁症中的作用尚不明确，本研究主要阐明海马Skp2是否及如何参与抑郁症发生发展这一科学问题。我们发现：慢性应激能够显著上调小鼠海马Skp2蛋白表达水平；海马Skp2过表达能诱导正常非应激小鼠抑郁样行为的形成，而海马内Skp2基因沉默则产生抗抑郁效应；应激环境下海马内Skp2基因沉默能够抑制由慢性应激引起的小鼠抑郁样行为。此外，Skp2能与PPARα发生蛋白-蛋白相互作用；Skp2抑制剂SMIP004能上调神经元PPARα蛋白表达水平，还能抑制由CSDS引起的小鼠抑郁样行为及海马CREB磷酸化水平及BDNF、PPARα蛋白表达水平下降；抑制PPARα功能或表达能阻断由海马内Skp2基因沉默引起的抗抑郁效应，抑制CREB或BDNF功能也能阻断由海马内Skp2基因沉默引起的抗抑郁效应，这表明减弱海马PPARα-CREB-BDNF信号功能是Skp2发挥促抑郁作用的重要机制。此外，我们还发现海马Skp2通过下调PPARα表达水平促进抑郁症发生的过程需要Skp2对PTEN的调控，结果显示：Skp2能通过上调PTEN蛋白促进Akt去磷酸化失活，进而引起GSK3β去磷酸而被激活；抑制PTEN或GSK3β功能或表达能阻断海马内Skp2过表达引起的促抑郁作用，而抑制Akt则阻断海马内Skp2基因沉默引起的抗抑郁效应。更为重要是，我们发现过度增加的PTEN和处于激活状态的GSK3β是Skp2下调PPARα所必须的，当PTEN-GSK3β信号减弱时，异常增加的Skp2则不能起到下调海马PPARα表达的作用。概括而言，我们的研究结果表明Skp2能通过下调海马PPARα蛋白表达的方式（与PPARα蛋白发生相互作用）促进海马CREB-BDNF信号功能减弱，进而促进小鼠抑郁样行为的发生；抑制Skp2表达/活性或Skp2-PPARα相互作用可能是抑制抑郁症发生发展的潜在策略。在此过程中，Skp2通过“上调PTEN蛋白表达使PI3K-Akt信号功能减弱、GSK3β去磷酸化和活性增强”是Skp2通过PPARα调控抑郁症的另一关键信号。以上研究结果揭示了以前从未被认识到的、有关Skp2在抑郁症调控中的作用，为我们研究抑郁症新型病理生理学机制和药物治疗新靶标提供了新的方向。

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