In silico/In vitro偶联ACAT生理模型筛选药物及其制剂的生物利用度/生物等效性

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81173009
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    50.0万
  • 负责人：
    孙进
  • 依托单位：
    沈阳药科大学
  • 学科分类：
    H3408.药剂学
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

目前药物筛选主要针对化合物对靶标作用的活性，未能充分考虑药动学性质，这使其成为许多候选药物淘汰的主要原因之一。对于口服药物，低且差异性大的生物利用度(BA)是进一步开发受阻的关键因素，因此建立口服药物及其制剂的BA和生物等效性(BE)快速筛选模型将有利于提高新药研发的速度和效率。本课题旨在理性药物及制剂设计思想的指导下，解析影响药物吸收各基本过程(溶解或溶出、膜转运和肝代谢等)的分子结构性质，并建立相关各基本过程in vitro高通量测定方法及基于结构in silico的BA预测模型。但是口服药物吸收是一个相当复杂的过程，in silico和in vitro显得相对简单，因此将in silico/in vitro与可很好模拟药物体内吸收全过程的ACAT生理模型偶联起来预测药物及制剂的BA/BE，建立体内外相关性，确定最适体外溶出条件和判断制剂是否可以生物豁免。前期工作表明本课题可行性良好。

结项摘要

新药研发是一个风险大、投资多、历时长的过程。一个成功的新药必须满足药效、安全性和药动学这三方面的严格要求，任何一方面达不到要求，均会导致新药研发的失败。统计数据表明，临床前研究的化合物中仅有约1/10能进入临床研究，而进入临床研究的化合物中也仅有大约1/5能最终进入市场。制药企业越来越认识到：新药的成功开发不仅仅要求化合物具有良好的有效性及选择性，同时必须具备理想的药动学性质。对于口服药物而言，生物利用度（BA）低且差异性大是进一步开发受阻的关键因素，因此建立口服药物及其制剂的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）快速筛选模型，不仅可以在新药研发早期筛选、结构优化先导化合物；而且随着模型的完善，还可以在新药研发后续阶段指导制剂的设计与评价。本课题通过in silico/in vitro和ACAT等药动学模型，对研发不同阶段得到的化合物进行药动学性质的筛选。基于in silico方法预测Peff、分布容积、血浆蛋白结合率和肝代谢清除率以及药物的口服生物利用度；采用in vitro方法分别测定肝清除率、小肠膜通透性、溶解度和血浆蛋白结合率；并将In silico/in vitro数据代入ACAT模型预测大鼠口服生物利用度，比较模型的预测准确性；针对溶出限速吸收的BCSⅡ类药物，采用模拟体内环境的体外溶出方法并结合ACAT模型，建立IVIVC和评价制剂BE；对具有不同吸收特征的BCS III类药物，应用ACAT模型在实测体内数据验证的基础上，考察其体内吸收受体外溶出影响的敏感性，总结出BCS III类药物速释制剂的生物豁免规律。截至到目前，基于本课题的研究成果已发表文章9篇，其中SCI收载7篇，获得2项授权专利，在国内外学术会议上进行1次墙报交流和大会报告交流1次，达到了我们预定目标。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（2）
专利数量（0）
Simultaneous determination of oxiracetam and its degraded substance in rat plasma by HPLC-MS/MS and its application to pharmacokinetic study after a single high-dose intravenous administration
HPLC-MS/MS同时测定大鼠血浆中奥拉西坦及其降解物及其在单次大剂量静脉给药后药动学研究中的应用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Journal of Chromatography B-Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Jin Sun;Zhonggui He;Xiangrong Zhang;Xiaohong Liu
  • 通讯作者：
    Xiaohong Liu
The biorelevant concentration of Tween 80 solution is a simple alternative medium to the simulated fasted state intestinal fluid
生物相关浓度的 Tween 80 溶液是模拟禁食状态肠液的简单替代介质
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    RSC Advances
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    mengchi sun;cong luo;zhonggui he;jin sun
  • 通讯作者：
    jin sun
Profiling biopharmaceutical deciding properties of absorption of lansoprazole enteric-coated tablets using gastrointestinal simulation technology
利用胃肠道模拟技术分析决定兰索拉唑肠溶片吸收的生物制药特性
  • DOI：
    10.1016/j.ijpharm.2013.06.034
  • 发表时间：
    2013-09-10
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Wu, Chunnuan;Sun, Le;He, Zhonggui
  • 通讯作者：
    He, Zhonggui
Interspecies Prediction of Oral Pharmacokinetics of Different Lacidipine Formulations from Dogs to Human: Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling Combined with Biorelevant Dissolution.
不同拉西地平制剂从狗到人的口服药代动力学的种间预测：基于生理学的药代动力学模型与生物相关溶出度相结合。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    RSC Advances
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Cong Luo;Jianzhong Shentu;Zhonggui He;jin sun
  • 通讯作者：
    jin sun
Insight into the Development of Dissolution Media for Poorly Water Soluble Drugs: A Review from Quality Control and Prediction of In Vivo Performance Perspective
洞察难溶性药物溶出介质的开发：从质量控制和体内性能预测角度进行回顾
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Current Drug Delivery
  • 影响因子：
    2.4
  • 作者：
    chunnuan wu;zhonggui he;jin sun
  • 通讯作者：
    jin sun

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  • 通讯作者：
    孙进

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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