器官芯片技术仿生构建三维动态血脑屏障新体系、新方法研究

The blood-brain barrier (BBB) is a dynamic biological interface between the blood and the brain tissue with important physiological functions in vivo. It is mainly composed of a complexity of multi-cellular components and multifactor elements. However, establishing a robust system that recapitulates the complex BBB physiology and cytoarchitecture remains a bottleneck problem. In this project, we will develop a novel 3D dynamic BBB model that can effectively replicate the complex multicellular architecture and functional response of the BBB in vitro based on a promising organ-on-a-chip technology. We will investigate the critical factors of multicellular composition, 3D extracellular matrix, and dynamic flow stimulation to the integrity and function of the BBB, and further to explore the interaction between T lymphocytes and BBB microenvironment mediated by β-amyloid (Aβ) protein. We also try to probe the effect of infiltration of T lymphocytes from AD patients on BBB microenvironment. We believe the success of this project will greatly accelerate the development of a novel platform for the study of brain diseases, such as Alzheimer’s disease (AD), neurological tissue engineering as well as drug discovery.

血脑屏障是脑内介于血液和脑组织之间，具有重要生理功能的一种动态生物界面。体外构建可有效反映体内组织结构和功能特点的三维动态血脑屏障仿生新体系，克服传统研究手段的局限，已成为重大脑疾病研究和神经系统组织工程等领域亟待解决的关键问题。本项目以极具发展潜力的器官芯片技术为基础，以构成血脑屏障的主要细胞成份、三维基质和流体因素等为核心要素，充分利用器官芯片技术多维细胞共培养、组织-组织界面形成和流体精确操控等优势，创新性地构建接近体内复杂生理环境，并具有时空分辨特征的三维动态血脑屏障新体系。在此基础上，研究Aβ蛋白介导的外周血T淋巴细胞和血脑屏障的相互作用，并探索外周血T淋巴细胞动态浸润对血脑屏障微环境的影响，以期为重大脑疾病研究和新药开发提供一种有效的技术平台和全新的思路。

本项目以微流控技术为核心，以组成血脑屏障、神经血管单元和类脑器官的主要细胞组分、基质和流体因素为要素，创新性地建立了一系列人源性组织水平仿生研究模型体系，具有特定组织的结构特征和主要功能。进一步将其应用于孕期安全性评价、生命早期脑发育研究等领域，显示了微流控芯片技术与生物医学的交叉融合。. 主要研究内容有：1）创新性地建立了基于微流控技术的组织水平人源性血脑屏障及神经血管功能单元体外仿生构建新体系，反映体现血脑屏障及神经血管单元的关键核心要素，并可模拟接近体内的组织微环境。2）创新性建立了人干细胞来源3D脑类器官，建立了具有三维动态仿生特点的人源性类脑器官构建新技术，可再现人类大脑发育初期的多项特征。3）利用人诱导多能干细胞来源的类脑器官模型，研究了常用抗癫痫药物VPA孕早期用药对脑类器官发育的影响，以及环境常见毒性物质金属镉和尼古丁暴露对类脑器官的影响。本项目所构建的一系列人源性组织水平仿生研究模型，为重大脑疾病机制研究及药物评价及生命早期环境暴露生物效应研究提供了一种全新的技术平台及系统性研究体系。. 自项目实施以来，发表8篇高质量研究论文，全部为SCI 文章,申请中国技术发明专利13项；培养博士研究生4名。受邀国际/国内会议报告12次，并邀请位国内外著名学者开展学术交流，推动了我国重大脑疾病研究及药物评价新技术的发展。主要研究成果发表在Advanced Materials , Advanced Science, Microsystems & Nanoengineering, Lab on a Chip, ACS Biomaterials Science & Engineering等组织工程、生物学、微流控芯片领域的重要刊物，部分工作引起关注。这些成果反映了微流控方法在组织屏障及类脑器官仿生构建和重大脑疾病研究方面的应用前景。

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