CXCR4/miRNA在高危MDS/AML骨髓微环境介导的细胞生长和耐药中的作用及机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81270603
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0809.白血病
  • 结题年份:
    2016
  • 批准年份:
    2012
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

High-risk myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML) are diseases with fatal outcome. The majorities of patients are older, and succumb to the emergence of chemoresistance. As such, novel non-cross resistant therapeutic modalities capable of increasing the initial response rate and, more importantly, able of maintaining these responses are greatly needed. Mounting evidence suggests that dynamic interactions between the leukemia cell and its microenvironment bone marrow play a critical role in MDS/AML development and response to therapy. We propose that the bone marrow stromal cells protect leukemia cells from drug-induced cell death and promote MDS/AML aggressive progression through CXCR4/SDF-1/miRNA Axis-mediated genetic and epigenetic modulation. In support of our proposal, we capitalized on our previous experience to elucidate the genetic and epigenetic coordinated mechanisms of microenvironment-mediated drug resistance and progression in MDS/AML. (1) We demonstrated significant higher CXCR4 expression, associated higher anti-apoptotic feature, higher VEGF and angiogenesis in high risk MDS and AML.(2) We revealed significant activation of STAT3 and associated higher anti-apoptosis in high risk MDS and AML.(3) We recently found that stroma-mediated activation of c-Myc, c-Myc-regulated miRNA, which are associated with SDF-1/CXCR4 up-regulation and STAT3 activation in MDS/AML microenvironment and is implicated in cell proliferation, and stromal mediated drug resistance and survival. (This part of work was supported by a previous NSFC grant). Taken together, our studies provide the rationale to pursue an in-depth evaluation of the role of CXCR4/miRNA axis in the pathogenesis of high-risk MDS/AML. The following specific aims are therefore proposed: Aim 1 :to determine the contribution of CXCR4 in stroma-mediated drug resistance and c-Myc and STAT3 activation. Aim 2 :To investigate the contribution of c-Myc and STAT3 in stroma-mediated drug resistance and leukemia cell growth. Aim 3: To define the functional mechanism of miRNAs in CXCR4 and stroma-mediated c-Myc and STAT3 activation. The proposal builds on the following existing strengths: (a) enough MDS/AML cases, and a large repository of well-preserved bone marrow samples, (b) an established co-culture model, cell lines and a strong team background for microenvironment study and miRNA regulation and function, and (c) an already established and ongoing collaboration and publications with Dr. Jianguo Tao's Laboratory, Moffitt Cancer Center, USA and finally (d) due to the previously NSFC-supported related grant, we have done enormous work and published more than ten peer reviewed papers. Through capitalization of these advantages and close multi-disciplinary collaboration, we ultimately will enhance our understanding about molecular determinants in MDS/AML and improve therapy of MDS/AML.
高危骨髓增生异常综合征(MDS)/急性髓细胞白血病(AML)是严重威胁人类健康的恶性疾病,预后差,对化疗不敏感。白血病细胞和骨髓微环境之间的相互作用对该病的耐药起关键作用。受上一项国家自然基金资助,我们发现在高危MDS/AML中CXCR4 (CXCR4被证实介导肿瘤细胞和骨髓微环境之间的相互作用)显著高表达,与增高的抗凋亡活性,STAT3的活化程度呈正相关;白血病细胞和骨髓基质细胞的粘附可诱导CXCR4表达的上调,活化STAT3和重要的癌基因c-Myc及一系列miRNA的异常表达。基于此,我们将深入探索CXCR4/miRNA在MDS/AML发病中的作用,明确CXCR4, STAT3,c-Myc活化及前期发现的异常表达的miRNA对耐药和细胞生长的影响。鉴于前期工作和业已开展的国际合作等优势,本立项会以创新性的思路和方法深入探索MDS/AML的发病机制并提出新的治疗策略。

结项摘要

骨髓增生异常综合征( myelodysplastic syndromes, MDS)是一组起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病,近年来在我国发病率呈持续增长趋势,尤其是在50岁以上的人群,部分MDS,特别是高危MDS最终转化为急性髓细胞白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)。本课题就CXCR4/miRNA在高危MDS/AML骨髓微环境介导的细胞生长和耐药中的作用及机制进行了研究, 通过流式细胞术检测CXCR4膜蛋白的表达,发现高危组MDS患者CD34+细胞CXCR4的表达及对骨髓基质细胞的迁移率均明显高于低危组,且迁移率随CXCR4表达量的增加而升高,SDF-1及其受体CXCR4在MDS发病中发挥作用; AML与骨髓基质细胞粘附后,CXCR4的表达显著增高,阻断CXCR4可提高AML细胞对米托蒽醌诱导的凋亡,从而克服耐药;AML细胞与骨髓基质细胞共培养可导致c-Myc蛋白表达的上调,干扰c-Myc表达后可诱导AML细胞的凋亡;AML细胞与骨髓基质细胞共培养后,与CXCR4,c-Myc调控相关的miRNA的表达也发生改变;miR-494通过下调AML细胞原癌基因c-Myc在MSC对AML的保护中发挥着重要作用,miR-494可作为潜在的治疗目标。本课题从肿瘤微环境和表观遗传调控等新的研究视角探索MDS/AML的分子机制,提出新的治疗思路.

项目成果

期刊论文数量(15)
专著数量(0)
科研奖励数量(1)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
c-Myc在骨髓基质细胞介导的急性髓细胞白血病耐药中作用.
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
    中华医学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    赵伟鹏;郭姗琦;田晨;张翼鷟
  • 通讯作者:
    张翼鷟
c-Myc plays part in drug resistance mediated by bone marrow stromal cells in acute myeloid leukemia
C-Myc 参与急性髓系白血病骨髓基质细胞介导的耐药性
  • DOI:
    10.1016/j.leukres.2014.11.004
  • 发表时间:
    2015-01-01
  • 期刊:
    LEUKEMIA RESEARCH
  • 影响因子:
    2.7
  • 作者:
    Xia, Bing;Tian, Chen;Zhang, Yizhuo
  • 通讯作者:
    Zhang, Yizhuo
MicroRNA-9 promotes proliferation of leukemia cells in adult CD34-positive acute myeloid leukemia with normal karyotype by downregulation of Hes1
MicroRNA-9通过下调Hes1促进正常核型成人CD34阳性急性髓系白血病细胞增殖
  • DOI:
    10.1007/s13277-015-4581-x
  • 发表时间:
    2016-06-01
  • 期刊:
    TUMOR BIOLOGY
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Tian, Chen;You, M. James;Zhang, Yizhuo
  • 通讯作者:
    Zhang, Yizhuo
MicroRNA-494 Activation Suppresses Bone Marrow Stromal Cell-Mediated Drug Resistance in Acute Myeloid Leukemia Cells
MicroRNA-494 激活抑制急性髓系白血病细胞中骨髓基质细胞介导的耐药性
  • DOI:
    10.1002/jcp.25628
  • 发表时间:
    2017-06-01
  • 期刊:
    JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY
  • 影响因子:
    5.6
  • 作者:
    Tian, Chen;Zheng, Guoguang;Zhang, Yizhuo
  • 通讯作者:
    Zhang, Yizhuo
CXCR4/STAT3在骨髓基质细胞介导的急性髓系白血病耐药中的作用研究
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
    中华血液学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    晋鑫;夏冰;郭姗琦;张翼鷟
  • 通讯作者:
    张翼鷟

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  • 通讯作者:
    张翼鷟
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  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2017
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  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    窦征岳;张翼鷟
  • 通讯作者:
    张翼鷟
高危急性髓系白血病的诊疗现状
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    山东医药
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    朱磊;王超雨;于泳;张翼鷟
  • 通讯作者:
    张翼鷟
Hes1对急性髓系白血病患者骨髓CD34+CD38-细胞的作用及其机制研究
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
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    --
  • 作者:
    田晨;贾勇圣;胡冬至;张翼鷟
  • 通讯作者:
    张翼鷟
初诊时的严格分期对滤泡细胞淋巴瘤患者预后的影响
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    --
  • 发表时间:
    2017
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  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    王路;闫蓓;于泳;王亚非;杨洪亮;赵海丰;王晓芳;吴晓雄;达万明;李素霞;张翼鷟
  • 通讯作者:
    张翼鷟

其他文献

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张翼鷟的其他基金

BCR信号通路和c-Myc在肿瘤微环境介导的弥漫大B细胞淋巴瘤化疗耐药中的协同作用研究
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    81570201
  • 批准年份:
    2015
  • 资助金额:
    55.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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