新型诊疗一体化水凝胶研发及其在磁共振导航脑胶质瘤局部化疗中的应用

Glioblastoma is the most common malignant brain tumor with poor prognosis and short survival period. Despite the research progress, the efficacy of existing therapies is still far from satisfactory. Systemic administration of temozolomide after surgical resection has demonstrated good therapeutic effect. But this approach lacks the control for local drug release, thus suffering from treatment efficacy in clinics. Therefore, it is imperative to develop new approaches to deliver and image drug locally. Hydrogels are three-dimensional polymer networks with high water content, biological tissue resemblance and excellent biocompatibility, which are widely used in drug delivery and cell therapy. Further, we have recently demonstrated that temozolomide and other chemotherapeutics can serve as a chemical exchange saturation transfer (CEST) MRI contrast agent. In this project, we propose to develop a new theranostic hydrogel to advance drug delivery in glioma MRI. The objectives are to: (1) develop a drug delivery hydrogel (HAMCgel) that can release drug through local HAMCgel injection; (2) optimize CEST MRI detection of drug release of HAMCgel; (3) image HAMCgel and track drug release in vivo using CEST MRI and glioma animal model. The development of such theranostic hydrogel for real time CEST MRI will present a new local drug delivery platform for glioma after tumor resection.

恶性脑肿瘤预后效果差、生存期短，现有治疗方法远不能达到满意效果。现临床使用的手术切割后静脉注射替莫唑胺对恶性胶质瘤具有好的疗效，但此全身化疗难以控制药量分布限制疗效优化。因此开发局部化疗方法和监测影像技术非常重要。我们发现莫唑胺和其他化疗药物具有磁共振化学交换饱和转移(CEST)特性，可通过CEST MRI成像跟踪。水凝胶具有良好的生物组织相似性,本项目将开发一种新型诊疗一体化水凝胶，用于脑胶质瘤手术后局部化疗，并通过MRI检测化疗药物释放。研究包括：1）设计活体内能够缓释化疗药物的水凝胶(HAMCgel);2）基于药物分子特性，开发适用于观察载药HAMCgel的CEST MRI技术；3）使用脑胶质瘤动物模型，评价CEST MRI检测载药HAMCgel局部注射后药物分布的功能。此水凝胶药物、局部化疗和实时影像技术将为临床癌症手术后化疗提供更有效的诊疗平台。

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，预后较差。此外，物理屏障如血脑屏障（BBB）的存在会阻碍药物进入大脑，从而限制了药物疗效。局部给药是一种有前景的辅助治疗，可以在肿瘤手术切除部位有效杀死剩余的癌细胞。水凝胶可作为理想的药物递送载体应用于脑胶质瘤的局部治疗。自修复水凝胶结合了共价水凝胶的稳定性和物理水凝胶的剪切稀化特性，使其可注射并在注射部位成型，以适应不规则的肿瘤切除部位并提供最大的覆盖范围。此外，自修复特性可以最大限度地减少药物泄漏。然而，局部治疗的药物释放和水凝胶降解的非侵入式实时监测是另外一个难题。化学交换饱和转移磁共振成像（CEST MRI）是一种新型的分子MRI技术，它通过检测在特定射频（RF）脉冲作用下水质子与分子的饱和质子之间的连续交换导致的水信号减少，来间接无创检测分子含量。.在本研究中，我们致力于开发用于脑肿瘤局部瘤治疗的水凝胶。我们成功开发了一种含有Gem和MTX的脂质体水凝胶（MGLH）用于脑胶质瘤治疗。由于从脂质体中释放的Gem的释放速率比从水凝胶中释放的MTX的释放速率慢，MGLH表现出出色的药物释放有序性和持续性。MGLH在正（2.4 ppm）和负（-3.6 ppm）区域产生CEST对比度，分别来自药物和脂质，可被用于监测药物释放和水凝胶降解。最重要的是，我们通过体外和活体实验发现，MGLH对U87肿瘤的治疗效果比单一载药脂质体水凝胶（GLH和MLH）和纯脂质体水凝胶（GLH）均显著增强，其中小鼠实验的CEST结果表明，实验组和对照组的肿瘤CEST信号在第2天（3.5 ppm: P=0.038; -3.5 ppm: P=0.021）和第6天（3.5 ppm: P=0.030; -3.5 ppm: P=0.019）观察到显着差异。在第6天，实验组（MGLH治疗）的小鼠肿瘤分别在3.5 ppm和-3.5 ppm处减少了28%和36%。上述结果均表明这种可被CEST MRI无创监测的药物联合脂质体水凝胶治疗方案对脑胶质瘤的治疗具有很好的前景。

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