药物对于钙库控制钙离子通道调控机制的理论计算研究

Exploring and understanding the interactions of small drug molecules to their protein (especially membrane protein) target is the crucial prerequisite to understand the structure and function of protein itself, the regulation mechanism of drugs, as well as the protocol to discover new drugs. Such knowledge can be an important asset in developing effective treatments. However, usually very little is known due to the lack of structural information. Nowadays, the development of computational chemistry provides a powerful tool to study complex systems including biomolecules, which enables people to study protein-drug interactions at atomistic level. The applicant plans to study a drug, 2-APB (2-Aminoethoxydiphenyl borate), which has an unique dual-effect on the CRAC channel (a calcium channel), with multi-scale molecular simulations. Based on the existing experimental data, the applicant will explore: 1) the electronic structure and properties of the drug itself; 2) the dynamic behavior of the drug at water-membrane interface; and 3) the binding of drug in the channel. The purposes of the present project are 3-folds: to understand the mechanism of the dual-effect of the drug; to explore the binding sites of the channel as well as the binding affinities; to propose a new protocol for drug discovery based on the information of the protein binding pocket. The ultimate goal of our work is to solve real-life problems with modern computational techniques.

理解药物与蛋白（特别是膜蛋白）的作用，对理解蛋白质的结构与功能、阐明药物的作用机制、治疗和预防疾病以及研发新的高效药物有着重要的理论和现实意义。当今的计算化学手段就提供了这样的机会，让人们有可能在原子层面从微观角度理解药物自身以及药物与蛋白的作用。申请人计划采用多尺度分子模拟的手段（具体包括高精度的量子力学方法,经典分子动力学方法，以及杂化的量子力学/分子力学模拟等），基于已有的实验结果，对作用于钙库控制钙离子通道的特异性药物2-APB开展系统研究：具体包括1）药物自身的电子结构；2）药物与膜水相的作用；3）药物与通道的作用在真实膜环境中的作用。我们期望通过本课题的开展，深入理解2-APB作用于该通道的双向调控机制，系统研究通道上的药物作用靶点及调控方式，并为合理设计新的高活性药物提供指导和依据，以期用理论计算的手段解决真实而复杂的生命过程中的问题。

理解药物与蛋白（特别是膜蛋白）的作用，对理解蛋白质的结构与功能、阐明药物的作用机制、治疗和预防疾病以及研发新的高效药物有着重要的理论和现实意义。计算化学手段提供了这样的机会，使得我们有可能在原子层面从微观角度理解药物自身以及药物与蛋白的作用。申请人计划采用多尺度分子模拟的手段（具体包括高精度的量子力学方法,经典分子动力学方法,已经杂化的量子力学/分子力学模拟等），基于已有的实验结果，对作用于钙库控制钙离子通道的特异性药物2-APB开展了系统的研究：具体包括1）药物自身的电子结构；2）药物与膜水相的作用；3）药物与通道的作用在真实膜环境中的作用。通过本课题的开展，我们深入理解了以2-APB为代表的小分子药物作用于该通道的双向调控机制，系统研究通道上的药物作用靶点及调控方式，并基于对于复杂体系的处理发展了多尺度模拟方法，为合理设计新的高活性药物提供指导和依据，用理论计算的手段解决复杂的生命过程中的问题。

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