BRCA1调节EGFR介导的自噬在卵巢癌顺铂耐药中的作用及机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81402130
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    23.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份:
    2017
  • 批准年份:
    2014
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Chemoresistance is the main cause for the poor prognosis of ovarian cancer patients, but the underlying mechanisms are poorly understood. DNA repair plays an important role in determining chemosensitivity. Notably, BRCA1 is a key molecule for DNA damage repair. Our previous studies confirmed that BRCA1 may be a potential regulator of the epidermal growth factor receptor (EGFR) in ovarian cancer cells (BRCA1 binding sites exist in EGFR promoter). Accumulating evidence indicates that (i) there is a significant correlation between EGFR expression and chemosensitivity; (ii) there is a relationship between EGFR-mediated signaling pathways and autophagy induction; (iii) induction of autophagy in response to microenvironment, which contributes to drug resistance. Therefore, it can be speculated that there is a functional relationship among BRCA1-mediated EGFR expression, autophagy induction and cisplatin resistance in ovarian cancer cells. The present study was undertaken to investigate: (i) which is the key regulatory element for BRCA1 binding in the EGFR promoter; (ii) the relationship between EGFR expression and autophagy induction; (iii) the relationship between autophagy induction and cisplatin resistance; (iv) and to further prove that distinct roles of autophagy in EGFR-mediated cisplatin resistance. The study will provide novel insights into the BRCA1 regulates EGFR-mediated autophagy in cisplatin-resistant ovarian cancer.
化疗耐药是卵巢癌预后不良的主要原因,但机制尚未明了。DNA损伤修复是影响卵巢癌化疗敏感性的关键因素,已知BRCA1是DNA损伤修复的重要因子;我们前期研究证实BRCA1能够调节卵巢癌EGFR表达(预测EGFR启动子存在BRCA1结合位点);综合分析新近研究发现:①卵巢癌EGFR活性与化疗敏感性显著相关;②EGFR介导的信号通路与自噬关系密切;③自噬作为肿瘤微环境的关键介导者,在肿瘤细胞耐药表型中扮演重要角色。由此我们尝试推测BRCA1介导的EGFR与卵巢癌细胞自噬及顺铂耐药间的分子联系?本研究拟深入探讨:①BRCA1结合EGFR启动子区域的关键位点及具体调节机制;②EGFR与自噬调节;③自噬与顺铂耐药;④并进一步明确,自噬在EGFR介导的卵巢癌顺铂耐药中的作用。该研究将从一个全新的角度诠释:BRCA1调节EGFR介导的自噬与顺铂耐药的分子机制,为卵巢癌病因学研究及治疗策略提供新思路。

结项摘要

化疗耐药是卵巢癌预后不良的主要原因,但机制尚未明了。已知BRCA1、SIRT1、EGFR显著参与卵巢癌化疗耐药,但交互作用和分子机制仍不清楚。我们的数据证实:相比顺铂敏感的卵巢癌组织,顺铂耐药的卵巢癌组织BRCA1, SIRT1和EGFR水平显著升高;BRCA1启动子甲基化介导的BRCA1失活事件显著提升了SIRT1的表达,降低了NAD依赖的SIRT1的活性,同时伴随EGFR水平的降低;用5和10μg/ml顺铂分别处理诱导了一个逐渐升高的BRCA1和SIRT1水平和逐渐降低的NAD水平和NAD介导的SIRT1活性,而EGFR水平先增高,后降低;过表达SIRT1,或者增强SIRT1活性协同加强了BRCA1介导的EGFR转录,相反敲除SIRT1和抑制SIRT1活性抑制了BRCA1介导的EGFR转录;裸鼠移植瘤模型,敲除BRCA1的移植瘤SIRT1水平降低,EGFR水平增高,卵巢癌顺铂敏感性增强。这些数据建议,BRCA1-SIRT1-EGFR axis是BRCA1调节卵巢癌顺铂敏感性的重要分子途径。

项目成果

期刊论文数量(8)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Relationship between initiation time of adjuvant chemotherapy and survival in ovarian cancer patients: a dose-response meta-analysis of cohort studies.
卵巢癌患者辅助化疗开始时间与生存之间的关系:队列研究的剂量反应荟萃分析。
  • DOI:
    10.1038/s41598-017-10197-1
  • 发表时间:
    2017-08-25
  • 期刊:
    Scientific reports
  • 影响因子:
    4.6
  • 作者:
    Liu Y;Zhang T;Wu Q;Jiao Y;Gong T;Ma X;Li D
  • 通讯作者:
    Li D
Nicotinamide adeninedinucleotide (NAD) may affect DNA methyltransferase 1 through regulation of BRCA1 in ovarian cancer
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 可能通过调节卵巢癌中的 BRCA1 影响 DNA 甲基转移酶 1
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    Am J Cancer Res
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Fang YY;Bi FF;Zhou YM;Sun WP;Li CY;Liu Q;Zhao Y;Li D
  • 通讯作者:
    Li D
Linking BRCA1 to NAD World
将 BRCA1 与 NAD 世界联系起来
  • DOI:
    10.1080/15384101.2015.1006542
  • 发表时间:
    2015-02
  • 期刊:
    Cell Cycle
  • 影响因子:
    4.3
  • 作者:
    Wang XX;Li D
  • 通讯作者:
    Li D
Effect of the BRCA1-SIRT1-EGFR axis on cisplatin sensitivity in ovarian cancer
BRCA1-SIRT1-EGFR 轴对卵巢癌顺铂敏感性的影响
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
    Am J Transl Res
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Li D;Wu QJ;Bi FF;Chen SL;Zhou YM;Zhao Y;Yang Q
  • 通讯作者:
    Yang Q
Emerging roles in prolactin-mediated BRCA1 function
催乳素介导的 BRCA1 功能中的新作用
  • DOI:
    10.21037/8102
  • 发表时间:
    2016-06
  • 期刊:
    Transl Cancer Res
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Li D;Wu QJ
  • 通讯作者:
    Wu QJ

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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