Gata6对血管损伤修复和动脉粥样硬化形成的作用及其机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81170116
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    52.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0202.心肌损伤、修复、重构和再生
  • 结题年份:
    2015
  • 批准年份:
    2011
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

Gata是锌指转录因子,Gata家族共有六个成员。Gata6在血管内皮、平滑肌和单核/巨噬细胞大量表达。Gata6表达降低可以损害内皮细胞的增殖;Gata6表达下降还可以导致平滑肌细胞增殖、迁移到血管内膜,形成血管再狭窄;而增加Gata6表达则可以促进细胞分化、抑制细胞增生,减轻血管损伤。我们的前期研究发现,Gata6还可以调节气道损伤后的再生修复。这些研究提示Gata6在血管损伤修复和动脉粥样硬化形成中潜在着重要作用。本课题拟从三方面进行研究:(1)观察血管内皮、平滑肌、单核/巨噬细胞Gata6缺失对损伤后血管再生、修复、血管重塑的影响;(2)观察组织细胞特异性Gata6缺失对载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化形成的影响;(3)在人冠状动脉粥样硬化标本上验证动物实验的结果,阐明Gata6影响血管病变的分子机制。我们的研究将为血管损伤和动脉粥样硬化的防治提供药物靶点。

结项摘要

血管损伤修复、动脉粥样斑块是多种细胞参与的复杂慢性血管炎症病变,表达在血管内皮和平滑肌细胞的锌指转录因子-6(Gata-6)调控细胞增殖迁移和血管壁炎症细胞浸润,在血管损伤修复和动脉粥样斑块形成中发挥重要作用。本课题研究:.(1)血管平滑肌细胞特异性GATA-6缺失小鼠GATA-6SMCKO股动脉导丝损伤后新生内膜形成。Gata-6SMCKO新生内膜/中膜比例(I/M)和阻塞率明显升高以及新生内膜的细胞增殖明显增加。Gata-6缺失明显增加细胞增殖和迁移。RNA测序和RT-qPCR发现平滑肌细胞Gata-6缺失后Wisp2的表达明显下调。Chip-qPCR和Luciferase实验发现Wisp2是Gata-6直接调控的下游靶基因。在培养的平滑肌细胞中过表达Wisp2能够减缓Gata-6缺失所致的细胞增殖和迁移增加,在损伤的股动脉原位滴加病毒载体高表达Wisp2同样能够改善Gata-6缺失所致的血管内膜过度增生。.(2)血管内皮细胞特异Gata-6缺失小鼠Gata-6ECKO股动脉导线损伤后新生I/M和阻塞率明显降低以及新生内膜的细胞增殖明显减少。Gata-6ECKO内皮细胞迁移和增殖明显减慢。RNA测序结果和RT-qPCR发现Gata-6缺失后内皮细胞Wisp2表达明显上升。下调小鼠培养血管内皮细胞Wisp2表达能够改善Gata-6缺失所致的内皮细胞增殖迁移的减少。.(3)为探讨血管内皮细胞Gata-6对动脉粥样斑块影响,ApoE血管内皮细胞Gata-6双敲除小鼠ApoEKO-Gata-6ECKO喂食高脂饲料8或16周后发现, ApoEKO-Gata-6ECKO动脉根部和主动脉粥样硬化斑块明显减少。F4/80染色发现ApoEKO-Gata-6ECKO动脉根部单核巨噬细胞明显减少,以及血管平滑肌明显增加。细胞粘附实验发现Gata-6缺失导致单核巨噬细胞与内皮细胞粘附能力明显下降;Gata-6缺失的血管内皮细胞的条件培养基明显减慢单核巨噬细胞的迁移。.总结,血管内皮和平滑肌细胞中Gata-6通过对Wisp2不同的调控作用而对细胞的增殖和迁移产生影响,提示Gata-6 –Wisp2在血管损伤修复中起到十分重要的作用。目前正在构建Wisp2条件性敲除小鼠,将利用该小鼠进一步在体内模型中研究Gata-6及Wisp2在血管损伤修复中的作用及机制。

项目成果

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
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AI技术路线图

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