内质网应激信号分子IRE1α在胰岛β细胞中的功能及其作用机制

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项目介绍
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基本信息

  • 批准号:
    81200562
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    23.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0706.胰岛生理调控与功能异常
  • 结题年份:
    2015
  • 批准年份:
    2012
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2013-01-01 至2015-12-31

项目摘要

Pancreatic β-cells play a central role in glucose metabolism, and β-cell malfunction is a critical component underlying the pathogenesis of type 2 diabetes. The key function of β-cells is the regulated biosynthesis and adequate secretion of insulin in response to glucose levels. This is controlled by hormonal modulators such as glucagon-like peptide 1 (GLP1), which can potently stimulate glucose-dependent insulin production and secretion, and enhance β-cell proliferation while suppressing its apoptosis. Homeostasis in the endoplasmic reticulum (ER) is essential for the proper function and survival of β-cells. Accumulation of unfolded/misfolded proteins in the ER triggers the unfolded protein response (UPR), which reduces ER stress caused by the overload of protein folding. The ER-resident protein kinase IRE1α is a key sensor of ER stress. We previously found that GLP-1 could stimulate the phosphorylation of IRE1α in pancreatic β cells. To investigate the role of IRE1α in GLP1-dependent regulation of β-cell functions, we aim to generate β-cell-specific Ire1α knockout mice and examine the metabolic importance of IRE1α signaling in glucose homeostasis. Using the INS-1 β-cell line, we also attempt to explore the XBP1-dependent and -independent mechainism of IRE1α action in GLP1-mediated regulation of β-cell functions. This study will provide new insight into the link of ER stress to β-cell dysfunction and type 2 diabetes.
胰岛β细胞的功能调节及其衰损在2型糖尿病的发生发展中具有举足轻重的作用。大量研究表明,细胞内质网应激与β细胞的功能紊乱及其凋亡密切相关。内质网蛋白激酶IRE1α是内质网应激的关键感受器和效应分子,在胰岛β细胞中能应答于葡萄糖的刺激,并参与调控胰岛素的生物合成。我们前期的研究发现,胰高血糖素样肽1(GLP1)可以刺激胰岛β细胞中的IRE1α发生磷酸化,提示IRE1α信号通路在GLP1调节β细胞内分泌功能方面可能发挥重要的生理学功能。本项目拟利用胰岛β细胞系和β细胞特异性敲除IRE1α的小鼠模型,探索IRE1α在GLP-1促进胰岛β细胞的功能特性上所行使的调节作用,并解析IRE1α依赖于或不依赖于XBP1的下游信号机制。此项研究旨在深入了解内质网应激信号通路如何影响胰岛β细胞的功能,进而为阐明糖代谢平衡紊乱的病理学基础提供新的视角。

结项摘要

当内质网难以承担错误折叠蛋白的负荷时则引发内质网应激,激活未折叠蛋白响应信号通路,以此增强内质网的蛋白加工处理能力。在哺乳动物中,内质网跨膜蛋白IRE1α(Inositol Requiring Enzyme 1α)作为内质网应激感应分子,具备蛋白激酶与RNA内切酶活性,通过调节转录因子XBP1的活性而介导一条关键的UPR信号通路。内质网应激是连接肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的重要病理机制之一。为了深入探讨IRE1α信号通路的在胰岛β细胞中的功能及其调控机制,我们利用胰岛β细胞特异敲除IRE1α小鼠为研究工具,发现同野生型小鼠相比,IRE1α敲除小鼠的空腹血糖升高,血液中胰岛素含量降低,并伴有葡萄糖不耐受的现象;而在高脂饮食喂养引发肥胖与胰岛素抵抗的情况下,胰岛β细胞中IRE1α-XBP1信号通路被激活,而IRE1α缺失则导致胰岛β细胞的代偿性增殖显著减弱,从而加剧了机体的血糖紊乱。我们的研究揭示了IRE1α在胰岛β细胞中发挥双重作用,一方面调节胰岛β细胞的胰岛素合成,另一方面在营养过剩诱发的胰岛代偿性增殖中扮演重要角色,为深入了解内质网应激与糖代谢紊乱的机制关联提供了新的线索。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

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其他文献

前列腺癌LNCaP-AI+F细胞外泌体促进基质细胞WPMY-1功能活化
  • DOI:
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  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    中国肿瘤生物治疗杂志
  • 影响因子:
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  • 作者:
    范维肖;雷琳;李蕊;刁艳君;常亮;杨柳;马越云;郝晓柯
  • 通讯作者:
    郝晓柯
固定污染源排放可凝结颗粒物研究进展
  • DOI:
    10.16085/j.issn.1000-6613.2019-0268
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    化工进展
  • 影响因子:
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
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  • DOI:
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  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
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  • 作者:
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  • DOI:
    10.16553/j.cnki.issn1000-985x.2019.09.018
  • 发表时间:
    2019
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  • 作者:
    叶帆;伍凌;唐式豹;杨柳;钟胜奎
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城市局地气候分类的地表热岛效应
  • DOI:
    10.11918/201910120
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    哈尔滨工业大学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    刘衍;慕凯凯;韩冰;张沫岩;鲍嘉阳;杨柳
  • 通讯作者:
    杨柳

其他文献

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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