PKP2特定位点突变对致心律失常性右室心肌病心房病变的影响及机制研究

Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) is one of the main causes of sudden cardiac death in young adults. Atrial involvement in ARVC has been ignored for several decades. Our previous study found that two unreported novel mutations (PKP2 801delT and 1597delA) were potentially associated with atrial involvement in ARVC, and these two mutations carriers all suffered from atrial involvement including atrial enlargement or tachyarrhythmias. This study aims at clarifying whether PKP2 801delT and 1597delA mutations are arrhythmogenic mutations of atrial involvement. Eembryonic stem cell homologous recombination technique is used to develop the PKP2801delT and PKP21597delA knock-in mice. Echocardiography, cardiac magnetic resonance, histological and molecular biological examinations will be performed to investigate the atrial structural and functional changes. The impact of PKP2 801delT and 1597delA gene mutations on the expression and localization of plakophilin-2 and plakoglobin, Wnt/β-catenin signaling pathway, transmembrane ion flows and adipogenesis phenomenon will be studied by transfecting these two PKP2 mutations into mice cardiac cells. The PKP2 genetic mutations, electrophysiological characteristics and prognosis will be analyzed in atrial-involved ARVC patients as compared with those with pure ventricular-involved ARVC for further understanding of classification and risk stratification.

致心律失常性右室心肌病（ARVC）是青壮年猝死的主要原因之一，ARVC的心房病变一直未得到足够的重视。申请人前期研究发现的ARVC最常见的斑菲素蛋白-2（PKP2）基因突变中两个既往未见报道的新突变801delT和1597delA可能与心房病变相关。本项目旨在研究PKP2这两个新突变对ARVC心房病变的影响及机制，拟建立PKP2 801delT和1597delA突变基因敲入小鼠模型，采用影像、病理组织学和分子生物学技术验证PKP2新突变对小鼠心房结构及功能的影响，并在细胞水平分别过表达新突变的PKP2基因，分析其对心房肌细胞闰盘结构蛋白、PKP2基因下游Wnt/β-catenin信号通路、跨膜离子流和胞内脂肪沉积的影响，探讨PKP2基因突变和临床表型的关联及分子机制，并分析合并心房受累和单纯心室受累ARVC患者的基因突变、电生理特征及预后差异，以期指导对ARVC的分型和危险分层。

致心律失常性右室心肌病（ARVC）是青壮年猝死的主要原因之一，ARVC的心房病变一直未得到足够的重视。本项目旨在研究PKP2新突变对ARVC心房病变的影响及机制，拟建立新的PKP2突变基因敲入鼠模型，采用影像、病理组织学和分子生物学技术验证PKP2新突变对小鼠心房结构及功能的影响，并在细胞水平分别过表达新突变的PKP2基因，分析其对心房肌细胞闰盘结构蛋白、PKP2基因下游信号通路、跨膜离子流和细胞内脂肪沉积的影响，探讨PKP2基因突变和临床表型的关联及分子机制，并分析合并心房受累和单纯心室受累ARVC患者的基因突变、电生理特征及预后差异。. 本研究成功建立了新的PKP2基因突变模型，并在动物模型上进行了心房病变的研究探索。证实PKP2突变可以累及心房，导致心房肌出现典型纤维-脂肪替代的病变特征，并增加快速性房性心律失常的发生风险，该动物模型为后续开展的ARVC的系列研究奠定了坚实的基础。细胞试验方面，对PKP2基因突变导致心房病变的机制进行了探索，丰富了ARVC导致心肌病变的分子机制，为未来开发延缓ARVC心肌病变进展的药物治疗提供了新思路和潜在靶点。在140例ARVC患者中，分析了ARVC合并心房扩大和（或）房性快速性心律失常的发生率、危险因素及预后，发现合并心房病变是ARVC预后不良的预测因素之一，并建立了国人ARVC合并心房病变的数据库。对其中48例ARVC患者进行了基因检测，进一步完善了国人ARVC的遗传数据库。此外，证实ACEI/ARB药物治疗可延缓ARVC心肌病变的进展，降低致命性室性心律失常的风险，这一重要发现具有重要的价值，未来有望改写国际ARVC诊疗指南。

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