基于T细胞伪装和电荷反转高分子的多功能仿生上转换纳米探针用于人脑胶质瘤的精准诊断与治疗

Glioblastoma is one of the highest mortal tumors. As China has been going to be the aged society, the incidence of glioblastoma is increasing year by year, which is seriously threaten the development of our society. Therefore, developing safe and effective theranostics technology to conquer this illness is strongly demanded. In this project, a upconversion nanoparticle (SuperDot) was coated with anti-tumor drug loaded mesporous silica layer as well as negative charge-conversion polymer, followed by mimicking with specific ligand decorated T cell membrane, yielding a multifunctional biomimetic nanoparticle. This biomimetic nanoparticle displays potent BBB crossing ability due to the immune responsive property of T cells, as well as effective cell uptake efficacy because of the active targeting function of specific ligand. When the biomimetic nanoparticles were taken up by tumor cells, the endosomal pH trigger the negative polymer converse to positive polymer, which would disrupt the T cell membranes, leading to the release of loaded anti-tumor drugs. Moreover, the SuperDot displays extremely potent luminescence, which enables it with the ability fro deep brain tissue diagnosis. As such, this multifunctional biomimetic nanoparticle is promising for the theranostics of glioblastoma.

脑胶质瘤是致死率最高的恶性肿瘤之一。随着人口老龄化，其发病率呈逐年攀升之势，形势极为严峻。因此，急需研发安全高效的诊疗一体化技术用于攻克这个世界难题。本项目中，我们利用层层组装的方式，在上转换纳米粒子SuperDot表明一次覆盖包埋有药物分子的多孔硅纳米层及电荷反转高分子层，最后通过挤压法把特异性靶向配体修饰的T细胞膜包被在该纳米粒子表面，形成一种仿生多功能纳米粒子。该纳米粒子具有以下特征：1，由于T细胞的免疫应答作用，该仿生纳米粒子可有效跨越BBB；2，由于靶向配体的精准靶向作用，纳米粒子可被人脑胶质瘤细胞有效内吞；3，进入细胞后，负电荷电荷反转高分子在内涵体弱酸性条件下转变成正电荷，触发细胞膜破裂，有效地释放被包载的药物分子；4，SuperDot具有极强荧光强度，解决了脑深层组织成像的难题。因此，该仿生多功能纳米粒子可望实现安全、高效、精准的人脑胶质瘤的诊断与治疗。

项目针对当前纳米药物治疗胶质瘤面临的体内血液循环时间短、难以穿越血脑屏障（BBB）、细胞摄取低、胞内释放慢等一系列科学问题，构建了酸响应电荷反转细胞膜伪装的仿生纳米药物平台，有效穿越BBB并靶向至肿瘤病灶部位，实现了胶质瘤安全、特异、高效治疗，具有较重要的科学意义。主要结果如下：（1）设计构建了靶向配体修饰的血红细胞膜伪装、酸响应电荷反转仿生纳米药物递送信使RNA（mRNA），用于抗癌基因PTEN突变胶质瘤基因治疗。该纳米药物可被细胞有效摄取并释放，实现mRNA高效转染及翻译，具有较长的体内循环时间及较好的生物安全性，有效穿越BBB并在肿瘤部位积累。在原位荷胶质瘤及胶质瘤干细胞两种小鼠模型中，均验证了其优异的肿瘤抑制效果及延长的小鼠生存时间，这主要归因于递送PTEN mRNA可修复PTEN抑瘤功能。mRNA脑部靶向递送策略的成功实施为mRNA脑疾病治疗提供了新的策略；（2）设计构建了易转移黑色素瘤细胞膜伪装、可电荷转化的仿生纳米药物，递送siRNA用于沉默抗凋亡蛋白Bcl-2，同时二硫化碳接枝聚乙烯亚胺内核可螯合血液中Cu2+，在肿瘤细胞还原物质谷胱甘肽（GSH）及过氧化氢（H2O2）作用下，发生类芬顿反应，实现胶质瘤基因及化动力联合治疗。体外、体内实验结果表明，该仿生纳米药物可有效沉默Bcl-2基因、产生大量活性氧（ROS）并杀死肿瘤细胞，为胶质瘤联合治疗提供了新的思路。本项目构建的细胞膜伪装、可电荷反转的仿生纳米药物具有生物相容性好、多功能、制备简单、创新性强、具有自主知识产权（申请了10项中国专利）、临床转化潜力较大等优点，在生物医药及肿瘤治疗方面有重要的科学价值和应用前景。

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