胆管细胞癌相关RNA编辑的鉴定及其功能机制研究

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项目摘要

The intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) is the second most common primary liver cancer (PLC), accounting for 10-15% of all PLCs. Despite the relative low incidence of iCCA, it deserves urgent attention because the worldwide incidence of this malignancy has been increasing steadily and substantially over the past four decades. In addition to genomic alterations, RNA editing is another recently described epigenetic mechanism in which sequence alterations are introduced into the genome-encoded RNA transcripts, while leaving the underlying genome intact and unmodified. To date, however, the role of ADARs and the landscape of RNA-edited targets in iCCA remains unknown. In this study, to gain an insight into the landscape of RNA editing in iCCAs, we performed an integrative whole-exome and transcriptome sequencing analysis on 15 pairs of iCCA tissues and their matched adjacent non-tumor liver tissues. Further, using an exemplary target gene Kip1 ubiquitination-promoting complex 1 (KPC1), we discovered an ADAR1-mediated recoding RNA editing event causing an amino acid substitution from methionine (Met) to valine (Val) at codon 8 of KPC1 (p.M8V). Our preliminary functional studies showed that wide-type KPC1 could significantly suppress the proliferation and migration of cholangiocarcinoma cell lines, while the RNA editing conferred a loss-of-function phenotype. Additionally, KPC1 may act as a tumor suppressor by inhibiting NF-κB pathway. Furthermore, we will determine the tumorigenic roles of the newly identified A-to-I editing of KPC1 by both in vitro and in vivo assays, and then investigate whether and how KPC1 RNA editing affects cell proliferation and migration by regulating NF-κB pathway. The aim of this study is to clarify the molecular mechanism of KPC1 RNA editing in the development of iCCA, and our results may highlight RNA editing as another mechanism of sequence alteration contributing to iCCA progression, and provide potential targets for treatment of this malignancy.
肝内胆管细胞癌(iCCA)约占肝脏原发恶性肿瘤的10%-15%。目前针对iCCA的临床治疗手段极其有限,而且关于其发生进展的分子机制的理解仍非常局限。RNA编辑是遗传信息转录后加工修饰的一种重要形式。目前尚未见在iCCA中关于RNA编辑的研究报道。本研究前期通过开展iCCA转录组和基因组整合分析全面地绘制了RNA编辑图谱,并发现了一个位于E3泛素连接酶KPC1上的新的非同义编辑位点。初步研究发现此编辑位点在iCCA中发生由ADAR1介导的过编辑;KPC1在iCCA细胞中发挥抑癌功能,而其编辑体表现出功能缺失;表达谱分析提示KPC1可能通过参与调控NF-κB信号通路活性发挥抑癌作用。本研究拟在此基础上,深入阐明KPC1 RNA编辑的肿瘤生物学功能、揭示其分子机制并探究其临床相关性。期望通过此研究,从转录后调控层面为阐明iCCA发生发展机理提供理论依据,为防治iCCA的药物研发提供候分子靶标。

结项摘要

项目成果

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Down-regulation of MYH10 driven by chromosome 17p13.1 deletion promotes hepatocellular carcinoma metastasis through activation of the EGFR pathway.
  • DOI:
    10.1111/jcmm.17036
  • 发表时间:
    2021-12
  • 期刊:
    Journal of cellular and molecular medicine
  • 影响因子:
    5.3
  • 作者:
    Jin Q;Cheng M;Xia X;Han Y;Zhang J;Cao P;Zhou G
  • 通讯作者:
    Zhou G
Identification of senescence-associated long non-coding RNAs to predict prognosis and immune microenvironment in patients with hepatocellular carcinoma.
  • DOI:
    10.3389/fgene.2022.956094
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
    FRONTIERS IN GENETICS
  • 影响因子:
    3.7
  • 作者:
    Gao, Chengzhi;Zhou, Guangming;Cheng, Min;Feng, Lan;Cao, Pengbo;Zhou, Gangqiao
  • 通讯作者:
    Zhou, Gangqiao
The A-to-I editing of KPC1 promotes intrahepatic cholangiocarcinoma by attenuating proteasomal processing of NF-κB1 p105 to p50.
  • DOI:
    10.1186/s13046-022-02549-1
  • 发表时间:
    2022-12-08
  • 期刊:
    JOURNAL OF EXPERIMENTAL & CLINICAL CANCER RESEARCH
  • 影响因子:
    11.3
  • 作者:
    Gao, Chengming;Zhou, Guangming;Shi, Jie;Shi, Peipei;Jin, Liang;Li, Yuanfeng;Wang, Xiaowen;Liao, Song;Yan, Han;Wu, Junjie;Lu, Yiming;Zhai, Yun;Zhang, Jinxu;Zhang, Haitao;Zhang, Hongxing;Yang, Chenning;Cao, Pengbo;Cheng, Shuqun;Zhou, Gangqiao
  • 通讯作者:
    Zhou, Gangqiao
miR-424-3p promotes metastasis of hepatocellular carcinoma via targeting the SRF-STAT1/2 axis
  • DOI:
    10.1093/carcin/bgad037
  • 发表时间:
    2023-05-26
  • 期刊:
    CARCINOGENESIS
  • 影响因子:
    4.7
  • 作者:
    Feng,Lan;Chen,Xi;Zhou,Gangqiao
  • 通讯作者:
    Zhou,Gangqiao

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其他文献

长链非编码RNA MALAT1促进肝癌细胞系迁移的机制研究
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    军事医学
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    韩辉;李海北;曹鹏博;秦庚;周钢桥
  • 通讯作者:
    周钢桥
竞争性内源RNA在转录后水平调控基因表达
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    生物物理学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    李海北;宋瑾;曹鹏博;周钢桥
  • 通讯作者:
    周钢桥

其他文献

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曹鹏博的其他基金

NCOR1功能缺陷通过促进基因组突变负荷增加肿瘤免疫检查点阻断治疗响应
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2021
  • 资助金额:
    55 万元
  • 项目类别:
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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