细胞微环境调控基因表达的机理研究

Promoter and enhancer are a pair of regulatory elements existing extensively in biological systems (more precisely, they are DNA segments with highly-similar structure), and play important roles in regulating gene expression. Experimental biologists have gradually been uncovering the mysterious veil of complex communication forms between promoter and enhancer, but many questions remain still elusive, e.g., when many enhancers are coupled to form a so-called super-enhancer, what is the corresponding regulatory function, and especially, when there is promotion or repression between the enhancers, how the corresponding regulatory functions are described, and what are precision and robustness of enhancer-promoter communication. Aiming at these issues, this project tries to present new knowledges on promoter-enhancer communication mechanisms that cannot be revealed only through biological experiments, by means of establishing quantitative mapping models for the communication forms and using some key data from biological experiments that help quantitative and qualitative predictions of the theoretical models. Because of extensive existence of what promoters and enhancers regulate gene expression through their interplays in cellular micro-environments and since this regulation is viewed as a main factor inducing human complex diseases, this project research has both theoretical significance and use value.

启动子和增强子是生物系统中普遍存在的调控元件，是一对结构高度相似的DNA序列片段，在基因表达调控中起到重要作用。尽管生物学实验新技术让原本几乎一无所知的增强子和启动子之间复杂通讯方式有了一些新的理解，但仍存在许多不清楚的地方，例如，当多个增强子耦合在一起而形成所谓的超级增强子时，其调控性能是什么，特别是当多个增强子之间存在促进或抑制等关系时，其调控性能如何刻画，这些增强子和启动子之间通讯的精确性和鲁棒性又如何等。针对这些基础性问题，本项目拟通过建立增强子和启动子之间通讯机制的定量映射模型，同时利用生物实验的关键数据来辅助这些模型的定量和定性预测，由此获取某些关于启动子与增强子之间通讯机制仅靠生物学实验无法获取的新知识。因为细胞微环境中的启动子和增强子通过相互作用来共同调控基因表达的广泛存在性，且这种调控甚至是人类复杂疾病致病的主要原因，因此本项目的研究既有理论意义也有实用价值。

遗传信息传递（从DNA到mRNA再到蛋白质）的重要性无需强调。已有数十年历史的生物信息传递的所谓“中心法则”目前看起来仍然正确，但是它的具体内涵在近十年来由于新生物证据的呈现而得到了巨大的扩展和延伸，这主要体现在对基因表达调控的多样性和复杂性的正确认识.科学家们在探索遗传信息传递的过程当中，首先是发现了一些具有调控功能的非编码RNA，如microRNA，lnc-RNA（即长链非编码RNA），eRNA（即增强子RNA），等等。其次，研究发现这些非编码RNA都起到独特的调控作用，例如，它们作为调控因子可以和DNA序列上的调控元件（如增强子，启动子等）互相作用，并在互相作用过程当中形成各种不同的空间拓扑结构，从而影响基因表达。.调控因子及调控因子之间的互相作用在基因表达的时间和空间，以及在生理过程中都起着重要作用表达激活的复杂性主要表现在调控因子的有序互相作用，但也体现在DNA环路的形成（DNA looping）以及DNA环路之间的互相作用..我们具体研究了在表达调控过程中，几个关键性的因子和过程对mRNA表达量的影响和表达随机性（noise）的影响.我们模型发现，eRNA，在理论模型条件下，对mRNA的表达量有重要调控作用，能够降低表达过程中噪声，或者能够加强表达。这种调控的效果，会随着启动子和增强子之间距离的变短而加强。我们还发现比较eRNA发生作用的过程在启动子与增强子结合的过程，所谓的（Pre-transcription）或者eRNA的调控作用发生在启动子和增强子已经成环以后，即所谓的（Post-transcription）过程中，又或者两者同时发生作用。我们发现，前者对表达的调控作用，对表达的过程中随机性（Noise）抑制作用更强。这强烈暗示我们，eRNA的作用机制，可能来自于它有利于帮助启动子和增强子的结合。我们进一步猜测，这种帮助来自于eRNA能够帮助增强子序列在DNA序列上的滑动。.关于转录表达的具体过程，或者说，表达过程中，转录的调控的机制问题，数十年来一直是生物学界的持续焦点问题。它对于解决很多因为调控失灵导致的疾病，特别如癌症等具有重大指导意义。

内容获取失败，请点击重试