松香衍生手性双功能催化剂的合成及其在含三氟甲基螺环氧化吲哚化合物构建中的应用

Based on the potentially important biological activities of CF3-containing spirooxindoles and previous work, this project is encouraged by the chiral structure of GuangXi rosin and the steric hindrance from the skeleton of three-ring dydrophenanthrene. A series of novel chiral thiourea and squaramide bifunctional catalysts with independent intellectual property rights were synthesized based on the bifunctional organocatalytic strategy. These chiral bifunctional catalysts will be used in asymmetric [3+2] cyclization cascade reactions. Under the optimization of reaction condition, CF3-containing spirooxindoles were asymmetrically synthesized by the interactions of intermolecular hydrogen bond and the chiral ion pair. Their antitumor activities were preliminarily studied under cell level in vitro. On one hand, this project can constract a series of potentially biological activities of CF3-containing spirooxindoles, which provide the available candidate compounds for the discovery of new drugs. On the other hand, this project not only resolves the problems of organocatalyst, i.e. simple variety, difficult to obtain and expensive price, but also meets the requirement of scientific research and production, improving the competitivity of local chiral products, and promoting the depth development of domestic rosin industry.

鉴于含三氟甲基螺环氧化吲哚具有潜在重要的生物活性，在前期工作的基础上，本项目利用广西主产松香具有的手性结构和三环菲刚性骨架所具有的良好空间位阻，根据双功能有机小分子催化策略，对松香进行有针对性结构修饰，将其改造成为具有自主知识产权的新型松香基手性硫脲和方酰胺双功能催化剂，并将其运用于不对称[3+2]环化串联反应中，通过优化反应条件，利用底物与催化剂之间的氢键、手性离子对等相互作用，实现对含三氟甲基氟螺环氧化吲哚化合物的不对称合成，并对其进行体外细胞水平抗肿瘤活性初步研究。本项目研究一方面可以构建系列具有潜在生物活性的含三氟甲基螺环氧化吲哚类化合物，为新药发现提供可用的候选化合物，另一方面将松香改造成有机小分子催化剂，解决目前有机小分子催化剂品种单一、来源不易、价格偏贵等问题，又可满足科研和生产的需要，提高我国手性产品的市场竞争力，促进我国松香产业的深度发展。

鉴于螺环氧化吲哚化合物是药物研发领域重要热点分子，具有潜在重要生物活性。根据双功能有机小分子催化策略，以本课题设计合成的松香手性硫脲、方酰胺以及金鸡纳碱衍生手性硫脲、方酰胺作为双功能催化剂，通过环化串联反应，利用底物与催化剂之间的氢键、手性离子对等相互作用，实现对含双三氟甲基取代的3, 3'-吡咯烷螺环氧化吲哚、含三氟甲基3，4′-吡唑烷基螺环氧化吲哚、含三氟甲基的3, 2'-噁唑啉螺环氧化吲哚、含三氟甲基手性邻二胺、含三氟甲基 3，2' -吡咯烷基螺环氧化吲哚、γ-双氰基化合物、3，2' -吡咯烷基螺环氧化吲哚等7个体系的高产率和高映选择性（达99%产率，>20:1 dr和99% ee）的不对称合成。在此基础之上，本项目还对苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚化合物及松香衍生方酰胺类化合物进行了抗肿瘤增殖活性、体外分子机制、裸鼠体内活性及急性毒性研究，得到3个具有进一步研究价值的先导化合物。项目研究成果一方面发展了7类有机催化不对称串联反应构建螺环氧化吲哚化合物的关键合成技术，为此类结构复杂化合物的高效不对称合成提供方法选择；另一方面通过对所合成化合物进行初步药理活性研究，可望为抗肿瘤新药发现提供具有研究价值的先导化合物，为含螺环氧化吲哚结构的新型药物研发提供实验依据和新思路。

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