Akt1\Eya1\Six2信号通路介导GDNF应激性表达在多巴胺能神经细胞变性修复中的作用机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81901299
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.5万
  • 负责人：
    高锦
  • 依托单位：
    徐州医科大学
  • 学科分类：
    H0912.神经退行性变及相关疾病
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

The main pathological feature of Parkinson's disease is the degeneration of dopaminergic (DA) neurons in the substantia nigra of the midbrain in patients with Parkinson's disease. The degenerated DA neurons can self-protect by up-regulating the expression of glial cell line derived neurotrophic factor (GDNF), but the protective mechanism is not clear. Therefore, exploring the mechanism of high expression of GDNF and amplifying the time window and expression level of GDNF may provide a new idea for its treatment. It has been proved that the damaged cells can activate the transcription factor Eya1 through the stress-activated Akt1. Our previous studies also showed that the activation of Eya1 was involved in the regulation of Six2 phosphorylation, and the phosphorylation level of Six2 was closely related to the expression of GDNF. So, the aim of this study was to elucidate the new mechanism of Akt1\ Eya1\ Six2 signaling pathway mediates the stress-induced expression of GDNF in the repair of adult DA neurons by site-directed mutagenesis and mass spectrometry and other methods. This study is expected to deepen our understanding of the incidence of PD, and provide a new idea for the treatment of Parkinson's disease.
帕金森病主要的病理特征是患者中脑黑质致密部多巴胺（DA）能神经细胞进行性变性死亡。DA能神经细胞变性早期通过短暂高表达胶质细胞系源性神经营养因子（GDNF）进行自我保护，但保护机制尚不清楚。为此，深入探索GDNF应激性高表达机制并放大GDNF表达的时间窗和表达量有望为其早期治疗提供新思路。前人研究提示，受损细胞能够经应激性启动Akt1的方式活化转录辅助因子Eya1，而我们前期研究结果也显示：活化的Eya1参与了变性早期DA能神经细胞中Six2的磷酸化水平调控，且Six2磷酸化水平与GDNF的表达密切相关。为此本研究拟通过定点突变、质谱分析等技术手段阐明Akt1\Eya1\Six2信号通路介导GDNF应激性表达，在成年DA能神经细胞变性修复中的新机制，该项目研究有望加深我们对PD发病的认识，为帕金森病治疗的研究提供新思路。

结项摘要

帕金森病（Parkinson Disease，PD）是一种以中脑黑质多巴胺（Dopamine，DA）能神经细胞慢性进行性变性死亡为主要病理特征的神经退行性疾病，临床主要表现为静止性震颤、动作迟缓及减少、肌张力增高和姿势不稳等。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%，随着人口老龄化的加剧，PD已经成为严重影响中老年人健康的疾病之一。目前，虽有一些药物可暂时减轻疾病的症状，但尚无有效措施阻止病情的快速进展。胶质细胞系源性神经营养因子（Glial cell Line-Derived Neurotrophic Factor，GDNF）是DA能神经细胞存活和损伤修复的关键因子，大量实验研究均证实GDNF可显著修复损伤的DA能神经细胞，提升PD模型动物的运动能力。但是，因GDNF不能通过血脑屏障，在临床试验中未取得理想效果。所以，促进内源性GDNF表达的研究对减缓或逆转DA能神经细胞的损伤具有重要意义。.我们研究结果显示：6-OHDA诱导的DA能神经细胞损伤早期，活化的Akt1通过磷酸化Eya1使其活化；活化的Eya1可以与Six2形成转录复合物使Six2的第129位酪氨酸发生去磷酸化；去磷酸化的Six2从胞质进入细胞核，结合于GDNF启动子区促进GDNF的应激性高表达。本项目研究结果可揭示DA能神经细胞损伤早期应激性高表达GDNF的分子机制，为研发促进内源性GDNF表达的药物和PD早期治疗的研究开辟新思路。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Smarcd1 antagonizes the apoptosis of injured MES23.5 DA cells by enhancing the effect of Six2 on GDNF expression
Smarcd1通过增强Six2对GDNF表达的影响来拮抗受损MES23.5 DA细胞的凋亡
  • DOI：
    10.1016/j.neulet.2021.136088
  • 发表时间：
    2021-07
  • 期刊：
    Neuroscience Letters
  • 影响因子：
    2.5
  • 作者：
    Jin Gao;Deng-li Qin;Chuan-xi Tang;Xiao-yu Kang;Cheng-jie Song;Can-tang Zhang
  • 通讯作者：
    Can-tang Zhang
Eya1基因过表达对MES23.5细胞凋亡的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    安徽医科大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    秦登利;高锦
  • 通讯作者：
    高锦

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其他文献

Let-7d microRNA Attenuates 6-OHDA-Induced Injury by Targeting Caspase-3 in MN9D Cells
Let-7d microRNA 通过靶向 MN9D 细胞中的 Caspase-3 减轻 6-OHDA 诱导的损伤
  • DOI：
    10.1007/s12031-017-0994-x
  • 发表时间：
    2017-10
  • 期刊：
    Journal of Molecular Neuroscience
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    李俐;刘辉;宋海晶;秦迎松;王影;徐明;刘超侠;高锦;孙申
  • 通讯作者：
    孙申

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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