非编码单核苷酸多态性（SNPs）与基因在染色体三维构象上的相互作用及其对前列腺癌发生发展的影响

Prostate cancer(PCa) has become a major public health problem worldwide. However, Its etiology is poorly understood. It has been proved that one of the most important factors for the occurrence and progression of PCa is genetic factors. Based on the recent Genome-wide Association Study (GWAS), 76 PCa risk single nucleotide polymorphisms (SNPs) were discovered. In our previous study, 29 out of 76 SNPs were associated with PCa in Chinese population. However, most of the PCa risk SNPs are located at non-coding region, which makes it difficult to understand the mechanism of the risk SNPs. To address these scientific problems, we propose to design a three-step study: 1) to evaluate the SNPs-gene interaction by analyzing the data from online database of chromosome conformation and database of gene; 2) to genotype the SNPs in a biopsy cohort; 3) To confirm the SNPs-gene interaction in this cohort by testing the expression of target gene and analyzing the DNase I hypersensitivity. Results from this study may help to provide new insights about therapeutic targets for the development of novel chromosome-conformation-specific drugs, and promote individualized treatment of prostate cancer.

前列腺癌已经成为影响人类健康的重要问题，而前列腺癌的发病机制还不明确。遗传是前列腺癌发病及进展的重要危险因素。全基因组关联分析（GWAS）的研究已发现76个前列腺癌风险单核苷酸多态性（SNPs），在前期研究中，我们证实了其中29个位点与中国人群的前列腺癌相关。然而大多数的SNPs均位于非基因编码区，因而使得GWAS的研究结果难以解释其影响疾病的机制。本项目通过三个部分来探索这一科学问题：1）利用染色体三维捕获技术数据库及基因数据库，利用生物信息学手段推测SNPs-基因三维构象上的相互作用，解释潜在机制；2）对前列腺穿刺人群的血液及组织标本进行基因分型；3）对穿刺组织的相关基因进行基因表达的检测及DNA核苷酸酶I高敏性分析，验证第一步的结果。研究结果将为研发基于染色体三维构象的新型药物治疗靶点提供思路，促进前列腺癌个体化诊疗。

全基因组关联分析（GWAS）研究已发现100个与前列腺癌风险相关的位点，大部分位于非编码区，其机制尚不明确。本研究通过利用生物信息学方法推测前列腺癌及高级别前列腺癌风险SNPs与远端基因的三维结构关系及调控关系，我们下载了UCSC的wgEncodeReg DnaseClustered数据库获取了人类基因组中DNase I高敏感区域的全部信息，通过NCBI数据库中的Gene Expression Omnibus (GEO)亚数据库中获得了人类原始干细胞、正常前列腺上皮细胞以及前列腺肿瘤细胞等细胞株的Hi-C染色体结构捕获技术的测序信息，下载了Ensemble数据库中编码蛋白的基因序列信息。首先通过比对SNPs所在DNase I高敏性区域序列、Hi-C区域序列以及编码蛋白基因序列，寻找SNPs-基因相互作用的证据，并发现了49个位于非编码区的SNPs与788个基因可能存在调控关系。而后，我们利用TCGA数据库数据，以及通过在65对研究对象的组织标本上进行的测序及RNA-seq实验，利用数量性状基因座（expression Quantitative Trait Loci, eQTL）关联分析分析基因表达与SNPs的关系，发现并确认了8号染色体上的SNPs，特别是rs2928679与FAM110B显著负相关，从而探索SNPs影响前列腺癌发生、发展的机制。该结果提示，rs2928679可能通过负向调节FAM110B从而导致前列腺癌的发生发展，初步查阅文献发现，有少量报道提示FAM110B与前列腺癌进展为去势抵抗性前列腺癌相关，其机制为通过调节雄激素受体（AR）信号通路来实现。故该关联及调控值得进一步通过构建细胞载体、动物载体进一步探究。此外，在大样本人群中进一步探索FAM110B表达情况，有助于探索该SNPs-基因作为肿瘤遗传标记物的可行性。

内容获取失败，请点击重试