帕金森病认知障碍的影像遗传学研究

Cognitive impairment is one of the most disabling non-motor complications of Parkinson disease (PD) with substantial heterogeneity. It is remarkably meaningful to determine the subtypes of cognitive impairment in PD，the underlying mechanism and its relationship to PD dementia(PDD). This project will enroll a prospective longitudinal cohort, including PD patients without cognitive impairment, PD patients with cognitive impairment, and age- and sex-matched healthy controls. Multimodal neuroimaging were used to investigate the neural network traits related to impairment of different cognitive domain. In addition, we applied imaging genetics method to identify and characterize genetic variants of susceptibility genes that influence traits derived from anatomical or functional brain images, which are in turn related to cognitive impairment in PD. We aim to elucidate biological mechanisms that govern neural network differences in PD patients, thus controlling the complex behavioral phenotypes such as cognitive impairment. Furthermore, by comparing the difference between the baseline and follow-up data, we expect to locate the objective biomarkers that predict the cognitive outcome of PD patients, which will provide an objective evidence for the early diagnosis and treatment of PDD.

认知障碍是常见的严重影响帕金森病（Parkinson’s diseases, PD）患者生存质量的非运动症状，并具有明显的异质性。进一步了解PD认知障碍的临床亚型，探索其遗传和神经网络机制，分析相应机制与PD痴呆（PD dementia, PDD）的关系十分必要。本项目拟以不伴认知障碍的PD患者、伴轻度认知障碍的PD患者以及健康对照为研究对象，采用多模态磁共振成像技术，分析PD患者神经网络特征以及与各认知领域的关系；利用影像遗传学方法, 分析易感基因对PD患者的认知神经环路的主效应及其交互效应，阐述遗传因素对PD神经网络以致认知功能的影响，初步建立从不同基因型到特定神经网络结构功能模式及相应认知损害的对应关系。开展纵向随访研究，比较被试基线期和随访期的影像数据差异，最终找出预测PD认知功能转归和转化进度的指标以及这些指标在病程中的变化规律，为PDD的预防、诊断和治疗提供依据

认知障碍是帕金森病（Parkinson’s disease, PD）中常见且严重影响患者生活质量的非运动症状之一。本项目利用先进的神经影像学和遗传分析方法，从基因、神经网络和行为学水平全面探索PD认知障碍的神经机制，通过四年来的研究工作，初步阐明了PD认知障碍相关脑网络变化。首先针对伴轻度认知功能障碍PD患者（PD with mild cognitive impairment，PD-MCI）的研究发现，默认网络（Default mode network, DMN）的功能连接（Functional connectivity, FC）改变是PD-MCI的特征性变化之一，但DMN内部子系统损害程度不一致；多个静息态脑网络FC均存在异常改变，且DMN、视觉网络的 FC降低与认知功能亚项损害密切相关；大脑功能网络拓扑属性的随机化增加较单纯PD患者更显著。其次，针对认知未受损的强直亚型PD患者（PD with akinetic rigidity，PD-AR）的研究发现，DMN在早期已出现功能紊乱，表现为DMN后部的FC明显下降，DMN前部的FC代偿性增强；DMN内左侧顶下小叶的FC降低，而背侧注意网络和额顶网络的FC无显著变化，从而提出顶下小叶FC受损可能对PD认知功能障碍的发生发展具有重要意义；大脑功能网络同样存在小世界属性，但全局水平无异常，仅节点水平显示异常，说明不同临床亚型PD认识损害的脑功能网络演变模式不同。最后，基于这些影像学发现的脑功能网络改变，利用影像遗传学方法，分析基因变异对PD认知相关脑网络的影响，发现COMT基因rs4680位点的G等位基因携带者表现出趋向认知相关脑区（DMN和岛叶等）之间的FC更低（GG<GA<AA）；TH基因rs6356位点的G等位基因携带者表现出趋向认知相关脑区（额上回和岛叶）之间的FC更低（AA>GA>GG）；BDNF基因rs6265位点，ALDH2基因rs671位点，MS4A6A基因rs12453位点，CLU基因rs7982位点未发现有统计学意义的相关脑区。此外，对比伴和不伴LRRK2 突变PD患者的脑网路变化研究发现，伴LRRK2突变的PD亚组的壳核与双侧额上回、楔前叶、距状回之间的FC减退。为进一步研究LRRK2突变对PD认知网络的影响，以及Parkin和GBA基因变异对脑功能网络的影响，尤其是认知相关网络，奠定了坚实的基础。

内容获取失败，请点击重试