DNA甲基化在多囊卵巢综合征中的作用及机制研究

Polycystic Ovary Syndrome(PCOS) is one of the most common endocrine/metabolic disorders in women of reproductive age. Its prevalence is estimated at between 5% and 10% in the general population. DNA methylation is an important aspect of epigenetics and gene regulation. DNA methyaltion factor has been reported to be associated with various kinds of diseases.However, up till now, there is no study on epigenetic methylation of PCOS..In the study, by using DNA methylation binding protein affinity chromatography and highthroughput sequencing technology, we first demonstrate the whole-genome DNA methylation differentiated profile based on pheripheral blood and endometrium samples. Then, differentiated gene expression profile is built by illumina HT-12 microarray. By bioinformatics on combining the data of DNA methylation profile and gene expression profile, candidate genes associated with PCOS are founded.We then validate genes in a large sample size by using Massarray quantitative methylation analysis. Last, we study the function of genes in Granulosal cells. We believe that we can finally systematically demonstrate the important role of epigenetic methylation factor in PCOS and findings could promote the study of mechanism of the disease and the development of the treatment.

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种最常见的育龄女性内分泌疾病，影响约6%-10%的育龄女性。DNA甲基化是表观遗传的重要表现形式及调控机制。大量DNA甲基化位点已经被发现与多种疾病相关。研究提示DNA甲基化在PCOS中发挥重要作用。但是，迄今为止，国际国内尚未有任何研究揭示特定基因的甲基化与PCOS的关系。人类基因组中有哪些基因的甲基化与疾病相关，其分子机制如何，这正是本课题所要聚焦的重要科学问题。.本课题以外周血及子宫内膜样本为基础，利用甲基化DNA结合蛋白亲和层析结合全基因组深度测序，首先建立对照疾病全基因组甲基化差异谱；同时，建立对照疾病转录组差异谱；生物信息学得到转录变化与甲基化变化相适应的候选基因；利用MassARRAY技术在大样本中对候选基因的CpG岛甲基化进行验证；最后，以颗粒细胞为模型，研究差异甲基化基因致病的分子机制。最终全面地揭示DNA甲基化在PCOS中的作用及机制。

多囊性卵巢综合征（Polycystic Ovarian syndrome, PCOS）是一种最常见的育龄女性内分泌疾病，影响约6%-10%左右的育龄女性。此病症是以慢性无排卵、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大为临床特征的综合症侯群。是导致女性不孕症的主要原因之一.之前的研究多集中的疾病的遗传学方面，相继发现了若干个候选基因的遗传变异与PCOS密切相关。基因组含有两类信息，一类是提供生命必需蛋白质的模版，称遗传编码信息；另一类是表观遗传信息，它提供了何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令。表观遗传学现象主要包括DNA甲基化，组蛋白修饰，印迹基因，非编码RNA等。染色质DNA甲基化是表观遗传信息的重要表现形式及重要调控机制。DNA甲基化现象主要发生于DNA中CpG二核苷酸对的胞嘧啶上，集中于DNA 5‘’端的非编码区，并成簇存在。CpG甲基化程度的高与低，影响着基因的表达。大量DNA甲基化因素已经被发现在肿瘤、高血压、糖尿病、先兆子痫等多种复杂疾病中发挥重要作用。但是，迄今为止，无论国际国内，还尚未有任何研究报道揭示特定基因的甲基化与人类PCOS疾病之间的关系。. 本项目聚焦于DNA甲基化在PCOS中的作用机制，构建了疾病相关的全基因组差异甲基化表达谱及基因表达谱。相继研究了CYP11A1，SRD5A1，EPHX1基因启动子区在外周血及子宫内膜组织的甲基化与PCOS的关系，并对阳性位点展开了一定程度的功能机制研究。研究发现CYP11A1，SRD5A1基因启动子区甲基化与PCOS并无明显相关性。但是EPHX1启动子区多个位点的甲基化在外周血及子宫内膜中与PCOS均密切相关。同时利用体外颗粒细胞，对EPHX1基因进行干扰及过表达实验，结果显示了干扰EPHX1会使得雌激素升高，过表达EPHX1会使得雌激素浓度降低。因而，EPHX1的甲基化变化可能在PCOS发生发展中扮演重要的角色。. 通过上述一系列的研究，我们揭示出了与PCOS 疾病相关的异常甲基化的位点或区域，探索了甲基化、基因表达及疾病之间的关系，研究了特定DNA 甲基化因素影响疾病表型的机制，为PCOS 的发病机制及治疗提供思路和方法。

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