氟代烷基取代的Cα-季碳氨基酸的不对称催化合成研究

As a privileged framework, fluoroalkyl substituted Cα-tetrasubstituted amino acids are widely present in many drugs and bioactive compounds, which demonstrated that their important value in the area of drug research and development. Although four catalytic asymmetric synthetic strategies have been developed so far, this research is still in its infancy, because there are few successful examples, and most of them are only suitable for the synthesis of α-trifluoromethyl substituted Cα-tetrasubstituted amino acid derivatives. Therefore, the development of new synthetic strategies and reactions towards structurally diverse optically active fluoroalkyl substituted Cα-tetrasubstituted amino acids is highly desirable. This project aims to construct these privileged motifs through two new synthetic strategies: 1) catalytic asymmetric amination of α-fluoroalkyl substituted methine esters or their derivatives; 2) catalytic asymmetric fluoroalkylation of α-substituted glycine derivatives. Based on the reaction developed, the incorporation of thus obtained fluoroalkyl substituted Cα-tetrasubstituted amino acids into peptide via standard solid phase peptide synthesis (SPPS) process will also be attempted.

氟代烷基取代的Cα-季碳氨基酸作为一类药物优势骨架，广泛存在于药物和生物活性化合物中，在药物研发领域具有重要的应用价值。尽管目前已发展出了四种不对称催化合成策略，但总体而言该研究领域仍然处于起步阶段，不仅每种策略实现的例子较少，而且大部分只适用于合成α-三氟甲基取代的季碳氨基酸衍生物。因此，发展新的不对称合成策略和反应，来高效高选择性构建结构多样性的手性氟代烷基取代的Cα-季碳氨基酸结构单元，不仅具有重要的学术研究意义，而且有助于促进这一优势骨架在药物研发中的应用。本项目拟开发以下两类导向结构多样性、高选择性合成手性氟代烷基取代的Cα-季碳氨基酸的新策略：1）基于α-氟代烷基取代的次甲基酯及其衍生物的不对称胺化反应；2）基于α-取代的甘氨酸衍生物的不对称氟代烷基化反应。在此基础上，尝试利用固相多肽合成技术将其引入多肽分子中，并进行相关生物活性测试。

在本项目资助下，我们围绕手性季碳氨基酸衍生物和含氟烷基化合物等高附加值化合物的催化合成开展了系列研究工作。首先，利用新设计开发的磷酰胺-叔胺双功能催化剂催化的α-叠氮茚酮与β,γ-不饱和-α-酮酸酯的立体发散性加成反应实现了手性季碳氨基酸衍生物的不对称合成；同时，初步研究了α-三氟甲基取代甘氨酸衍生物的不对称烯丙基化反应来构建α-三氟甲基-α-烯丙基取代的季碳氨基酸衍生物。其次，利用氟代烯醇硅醚等氟烷基化试剂，发展了包括首例烯烃的马氏区域选择性氢氟烷基化反应在内的系列高效高选择性构建含氟烷基化合物的新反应。另外，发展了一种从简单原料出发的新型串联反应新方法，可实现高附加值手性1,2-二氢吡啶类化合物高立体选择性模块化合成。相关工作发表标注基金号的SCI论文16篇，包括Nat. Commun. (2篇); Chem. Sci. (1篇)和ACS Catal. (2篇);以及国内优秀期刊Chin. J. Chem. (1篇)等，并申请发明专利3项。

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