中国汉族人群IgA肾病易感基因的精细定位

IgA nephropathy (IgAN) is the most common primary glomerulonephritis among patients undergoing renal biopsy; several lines of evidence support the importance of genetic risk factors to the pathogenesis of IgAN. Our previous GWAS study in Chinese Han population for IgAN have identified associations at chromosome loci 17p13 and 8p23. In addition, we found multiple associations in the MHC region and confirmed a previously reported association at 22q12. In this study, we will do the further study to localize the susceptibility genes associated with IgAN. We use resequencing and genotyping to comprehensively characterize the genetic variants map of the disease-associated chromosomal loci, including common variants, rare variants and structural variants; to discover the susceptibility genes associated with IgAN, and do the replication in the separate population; and analysis the susceptibility genes by gene-ontology and pathway tools, to support the evidence of the genetic polymorphisms can influence the susceptibility to IgAN.

IgA肾病(IgAN)是临床最常见的原发性肾小球疾病，已有研究表明遗传因素在IgAN发病机制中起重要作用。我们已经完成的中国汉族IgAN全基因组关联分析研究中，发现了两个中国汉族人群特有的遗传易感位点（17p13和8p23），同时还验证了在欧美研究中发现的两个染色体位点（22q12和MHC区域）。本研究拟在前述研究工作基础上，对以上遗传易感位点进行深入研究和分析，即采用新一代测序方法对上述遗传易感位点进行目标区域的高通量测序，从而进一步得到易感染色体区段的完整遗传学变异图谱，包括常见变异、罕见变异和结构变异；明确和定位与IgAN相关的遗传易感基因，并在大样本人群中进行验证；为将来进一步从事基因功能和信号传导通路等研究，阐明遗传易感基因在IgAN发病机制中的作用奠定坚实的基础；对于明确IgAN的遗传发病机制，进一步探索IgAN特异性治疗方法及干预新靶点，具有重要的科学意义和实用价值。

IgA肾病(IgAN)是临床最常见的原发性肾小球疾病，我们已完成的中国汉族人群IgAN全基因组关联分析研究中，发现了两个中国汉族人群特有的遗传易感位点。本研究在前述研究工作基础上，采用基因填补方法进行了GWAS数据的深度挖掘，新发现了3q27.3, 8q22.3和16p11.2等三个易感位点，同时验证了欧美研究报道的16p11.2位点，并在已知的易感位点DEFA区域内又发现了三个新的独立易感信号；采用MDR方法进行IgAN基因-基因相互作用研究，发现多个基因的相互作用不仅与IgAN的发病相关联，还与肉眼血尿的发生和新月体形成等临床表型相关。选取GWAS发现的易感位点DEFA区域内的 16个tagSNPs，进行基因分型，发现DEFA区域共7个SNPs与IgAN的发病相关联。随后采用EMSA和荧光素酶检测方法等进行相关功能学研究，发现DEFA 区域的多个SNPs与转录调控相关联。该研究对于明确IgAN的遗传发病机制，进一步探索IgAN特异性治疗方法及干预新靶点，具有重要的科学意义和实用价值。

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