蛋白质ADP-核糖化稳定结构模拟物的设计合成及化学遗传学研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21778015
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    64.0万
  • 负责人：
    李凌君
  • 依托单位：
    河南师范大学
  • 学科分类：
    B0704.化学遗传学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Protein ADP-ribosylation plays important roles in the control of key physiological activities and pathologic processes. How the organism utilizes complex protein ADP-ribosylation network to realize precise functions has emerged as the new challenge in this research field. However, the high unstability and dynamic reversibility of ADP-ribosylation make the investigation of its physiological functions extremely difficult. Therefore, in this project, we will design and synthesize the structurally stable protein mono ADP-ribosylation mimics based on the principle of medical chemistry. And then we will study the interactions of the designed mimics with their recognition proteins for exploring the molecular mechanisms in the recognition procedure, and prepare the poly ADP-ribosylation structurally stable mimics based on SAR studies. Finally, we can utilize the designed mimics as recognition moieties, with connection of photo-crosslinking groups and report groups, to prepare novel molecular probes, by which the direct and convenient chemical genetic methodologies can be built to acquire momo and poly ADP-ribosylation recognition proteins respectively.
蛋白质ADP-核糖化参与系列重要的生理功能和病理过程。生物体如何利用复杂的蛋白质ADP-核糖化网络实现精准生物功能是该领域研究的重要课题。但是，蛋白质ADP-核糖化高度的化学不稳定性和动态可逆性造成对其功能研究的极大困难，目前缺乏能够模拟蛋白质ADP-核糖化的结构稳定分子工具。鉴于此，本项目将从化学结构改造的角度出发，首先依据药物化学原理设计合成具有化学和酶学稳定性的蛋白质（单）ADP-核糖模拟物。然后通过相互作用研究揭示模拟物与ADP-核糖识别蛋白特异性作用的分子机制，在总结构效关系的基础上合成具有稳定结构的蛋白质（聚）ADP-核糖模拟物。最后，利用所设计合成的（单/聚）ADP-核糖模拟物，通过引入光交联基团和报告基团，制备性能优良的新型分子探针；并利用此类分子探针发展直接、方便获取（单/聚）ADP-核糖识别蛋白的化学遗传学方法。

结项摘要

蛋白质ADP-核糖化参与系列重要的生理功能和病理过程。本项目针对蛋白质ADP-核糖化的结构不稳定性和可逆性所造成的生物功能研究困难、以及缺乏蛋白质ADP-核糖化研究的化学生物学工具分子等问题开展研究。从化学结构改造出发，我们设计合成了14种ADP-核糖化多肽，发展了全新的仿生模块化合成策略和ADP-核糖类衍生物构型的二维核磁鉴定方法；通过光交联动力学、竞争性结合实验、表面等离子共振（SPR）以及蛋白定点突变等研究方法，系统研究了所合成的多肽与Macrodomain mH2A1.1及其突变体Macrodomain mH2A1.2的分子间相互作用。在此基础上，我们首次揭示了1,2,3-三氮唑单元及其α-型糖苷键能够模拟ADP-核糖化组蛋白尾肽结构的天然酯基糖苷键，具有与天然ADP-核糖多肽相当的识别功能和亲和力，进而开发了一类具有化学和酶学稳定性的蛋白质ADP-核糖模拟物。随后，我们将仿生合成ADP-核糖化多肽与PARP1酶促的聚ADP-核糖化反应串联，实现了在多肽定点引入最多100个ADP-核糖结构单元的聚ADP-核糖多肽的合成。在分子探针和化学遗传学方面，我们利用在所设计合成的多肽结构中引入光交联基团和生物素的方法实现了功能性ADP-核糖化分子探针的构筑，并进一步利用该探针发展了正向化学遗传学方法，实现在Hela细胞匀浆中有效富集mH2A1.1和PARP9等ADP-核糖结合蛋白。此外，我们还拓展了具有不同糖苷键链接方式的ADP-核糖化多肽的设计合成，发展的基于Thiol-ene click反应的ADP-核糖化多肽合成方法，有望用于更具挑战性的ADP-核糖化蛋白质的设计合成。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
Multi-component syntheses of diverse 5-fluoroalkyl-1,2,3-triazoles facilitated by air oxidation and copper catalysis
空气氧化和铜催化促进多种5-氟烷基-1,2,3-三唑的多组分合成
  • DOI：
    10.1039/c9gc00647h
  • 发表时间：
    2019-06
  • 期刊：
    Green Chem.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhu Anlian;Xing Xiaofang;Wang Shilei;Yuan Donghe;Zhu Gongming;Geng Mingwei;Guo Yuanyang;Zhang Guisheng;Li Lingjun
  • 通讯作者：
    Li Lingjun
An efficient and easily-accessible ligand for Cu(I)-catalyzed azide–alkyne cycloaddition bioconjugation
一种有效且易于获得的配体，用于 Cu(I) 催化的叠氮化物-炔环加成生物共轭反应
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Chem. Commun.
  • 影响因子：
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  • 作者：
    Yuan-Yang Guo;Bo Zhang;Luying Wang;Shenlong Huang;Shilei Wang;Yanbo You;Gongming Zhu;Anlian Zhu;Mingwei Geng;Lingjun Li
  • 通讯作者：
    Lingjun Li
Novel synthesis of 5-iodo-1,2,3-triazoles using an aqueous iodination system under air
空气下水性碘化系统新合成 5-碘-1,2,3-三唑
  • DOI：
    10.1016/j.tetlet.2018.08.039
  • 发表时间：
    2018-09-26
  • 期刊：
    TETRAHEDRON LETTERS
  • 影响因子：
    1.8
  • 作者：
    Li, Lingjun;Xing, Xiaofang;Zhang, Guisheng
  • 通讯作者：
    Zhang, Guisheng
Medium Rings Bearing Bitriazolyls: Easily Accessible Structures with Superior Performance as Cu Catalyst Ligands
含有联三唑基的中环：易于接近的结构，具有作为铜催化剂配体的卓越性能
  • DOI：
    10.1021/acs.joc.8b01899
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    J. Org. Chem.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Lingjun Li;Shenlong Huang;Tongpeng Shang;Bo Zhang;Yuanyang Guo;Gongming Zhu;Demin Zhou;Guisheng Zhang;Anlian Zhu;Lihe Zhang
  • 通讯作者：
    Lihe Zhang
Photoswitchable CAR-T Cell Function In Vitro and In Vivo via a Cleavable Mediator
通过可裂解介体实现体外和体内光切换 CAR-T 细胞功能
  • DOI：
    10.1016/j.chembiol.2020.10.004
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Cell Chemical Biology
  • 影响因子：
    8.6
  • 作者：
    Bo Zhang;Yan Wang;Shenlong Huang;Jiaqi Sun;Min Wang;Wenxiao Ma;Yanbo You;Ling Wu;Jin Hu;Wei Song;Xudong Liu;Shengjie Li;Hua Chen;Guisheng Zhang;Lihe Zhang;Demin Zhou;Lingjun Li;Xuan Zhang
  • 通讯作者：
    Xuan Zhang

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    李凌君
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    李凌君
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    李凌君
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    秦泽淼

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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