以癌基因重要转录调控组件为新靶点的药物化学研究

The anticancer strategy based on the transcriptional control of oncogene is an important way for developing molecular targeted cancer therapeutics. The transcriptional regulatory component formed by the interaction between oncogene promoter G-quadruplexes and their binding proteins is critical for the regulation of gene transcription. Our previous studies found that NM23-H2 protein could unwind G-quadruplex structures in a number of important oncogenes, and then activated gene transcription. In addition, specific small molecules could effectively block the interaction of the protein and G-quadruplex, down-regulate the transcription, and then inhibit the proliferation of cancer cell. In this research, we proposed a new anticancer strategy based on blocking the assembly of transcriptional regulatory component (NM23-H2/G-quadruplex as new target), and on the basis of the latest research results, we will apply theories and technologies of medicinal chemistry and so on to carry out the following researches: (1) investigation of interaction and biological function of NM23-H2/G-quadruplex of three important oncogene C-MYC, KRAS, and VEGF; (2) design and synthesis of novel small molecular ligands and construction of compound library; (3) screening of small molecular blocking agents and discovery of drug candidates; (4) studies on anticancer mechanism, target, and druggability of drug candidates. This project will reveal the inherent law and significance for the chemical interfering with the function of NM23-H2/G-quadruplex, and might provide an important theoretical and experimental basis for the feasibility of the anticancer research strategy based on the transcriptional control component of oncogene as new target.

基于癌基因转录控制的抗癌策略是发展癌症分子靶向治疗药物的重要途径。癌基因启动子G-四链体与其结合蛋白协同作用所构成的调控组件，对控制癌基因转录至关重要。我们前期研究发现：NM23-H2蛋白可通过拆散癌基因G-四链体激活癌基因转录；特异性小分子能有效阻断该蛋白与癌基因G-四链体的组装，从而下调癌基因转录并抑制癌细胞增殖。据此，本项目提出了基于阻断G-四链体 / NM23-H2这一转录调控组件组装的抗癌新策略，拟在前期基础上应用药物化学等理论和技术，系统研究：NM23-H2与三种重要癌基因（C-MYC, KRAS和VEGF）G-四链体的相互作用及其生物学功能；靶向性新型小分子阻断剂的设计合成、筛选及化合物库构建；候选化合物发现及其抗癌机制、作用靶点及成药性。并由此揭示化学干预NM23-H2与G-四链体相互作用的内在规律和意义，为基于这一癌基因转录调控组件为新靶点的抗癌策略的可行性提供重要依据。

癌症发生和发展的重要标志是癌基因的激活和高表达，而转录被认为是基因表达的关键性开关。因此，基于癌基因转录控制的抗癌策略受到极大重视。研究表明，DNA G-四链体的形成或拆散涉及到体内一些重要生理过程的调控，被认为是基因转录控制的“分子开关”，有可能成为抗癌药物的新靶点。近年来，人们开始关注G-四链体DNA结合蛋白的作用。例如，NM23-H2蛋白能够特异性地结合癌基因c-MYC启动子G-四链体并将其解为单链，从而激活c-MYC的转录。基于此，本项目提出了以干预G-四链体结合蛋白与癌基因启动子G-四链体DNA的相互作用（即转录调控组件）为目标，寻找能够有效阻断NM23-H2蛋白与癌基因 G-四链体DNA相互作用的新型小分子配体，并在此基础上，探讨基于转录调控组件为新靶点发展新型抗癌药物这一新策略。本研究主要开展了以下研究内容并取得了重要结果：（1）深入研究了NM23-H2与c-MYC启动子G-四链体DNA相互作用的生物学功能及其化学干预，发现了首个NM23-H2蛋白小分子配体SYSU-ID-01，并深入研究了该化合物的分子作用机制及与NM23-H2的结合模式，为进一步的分子设计奠定了基础；（2）设计、合成并评价了三种不同类型（即靶向G-四链体、靶向NM23-H2、双靶向）的小分子阻断剂，构建了含200余个新分子实体的化合物库，总结了构效关系，深入研究了代表性小分子阻断剂体内外分子作用机制和抗肿瘤作用；（3）设计、合成了多个用于研究G-四链体核酸结构与功能的工具分子，构建了含150余个新分子实体的G-四链体探针库，建立了各类G-四链体检测方法，为G-四链体核酸的体内外研究提供了多种高选择性的工具分子和研究方法；（4）基于RGG肽，发现了新的G-四链体结合蛋白，为更多G-四链体结合蛋白的发现提供了新途径；（5）设计、合成并评价了100余个新型G-四链体小分子稳定剂，研究了代表性化合物的作用机制和抗肿瘤作用。本研究不仅为以癌基因转录调控组件为新靶点的抗癌研发策略提供了重要实验依据和理论支持，而且也为G-四链体及其相关蛋白的深入研究提供了多种研究新工具和新方法。

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