结核分枝杆菌和牛分枝杆菌对噻吩二羧酸肼敏感/耐受的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81672065
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    52.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H2206.病原生物变异与耐药
  • 结题年份:
    2020
  • 批准年份:
    2016
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

2-Thiophenecarboxylic acid hydrazide (TCH) inhibition test is commonly used in clinical laboratories in China to differentiate M. bovis from M. tuberculosis. The applicant found that the absolutely majority of the M. tuberculosis complex(MTC) isolates which were susceptible to TCH and once had been classified as “M. bovis” were actually still M. tuberculosis strains. What is the cause for those strains belonging to the same species but react totally differently to the TCH inhibition? We will elucidate the genetic mechanism which causes the susceptibility/resistance diversity to TCH among M. tuberculosis and M. bovis isolates by whole genome sequencing, protein over expression and enzyme activity assays.Our preliminary work identified Rv3511 and some other genes may correlate with TCH reaction of the bacilli, so we will focus on those gene's function identification. Our work will definitely help to improve the knowledge on an old routine laboratory diagnostic,and find a possible new target for TB drug development.
依靠单一的噻吩二羧酸肼(TCH)培养基生长试验鉴定牛分枝杆菌的做法在我国非常普遍。申请人在前期工作中发现,依据对TCH敏感而鉴定为“牛分枝杆菌”的细菌绝大多数仍然为结核分枝杆菌,这部分菌株在临床上约占全部结核分枝杆菌的10%。依据对TCH抑制试验的反应不同,结核分枝杆菌呈现耐受和敏感2个菌群,造成这一现象的原因如何?本研究将联合应用全基因组测序技术、蛋白过表达技术、酶活性分析等技术从基因水平阐明引起结核分枝杆菌和牛分枝杆菌对TCH抑制试验反应不同的分子机制。前期通过体外诱导TCH敏感株转化为耐受株,之后对比二者的全基因组序列差异,发现RV3511基因可能与细菌对TCH的反应有关,之后的生物信息学分析和临床菌株的验证也支持这一推论。本研究将开展对RV3511基因等可能与细菌代谢TCH相关的基因的研究,不仅有助于阐明一项传统技术的作用机制,而且有可能发现新的抗结核药物作用靶位。

结项摘要

依靠单一的噻吩二羧酸肼(TCH)培养基生长试验鉴定牛分枝杆菌的做法在我国非常普遍,通常把TCH敏感株鉴定为牛分枝杆菌,而TCH耐受株则鉴定为结核分枝杆菌。然而,申请人在前期工作中发现,大约10% 的结核分枝杆菌也呈现出对TCH敏感的表型。通过对比分析TCH敏感株和耐药株的全基因组序列,申请人发现Rv3511基因在两类菌株中存在明显的序列差异。为此,本课题通过原核表达Rv3511基因及Rv3511基因敲除技术,开展了关于RV3511对细菌毒力、药物耐受和免疫原性变化等影响的相关研究,主要发现如下:(1)证实了Rv3511基因敲除后结核菌对TCH的耐受程度明显提高,最低抑菌浓度(MIC)从野生株的160μg/ml升高至640μg/ml,而基因敲除株经过Rv3511回补表达后MIC值降低为320μg/mL。(2)由于RV3511编码蛋白属于分枝杆菌特有的PE_PGRS蛋白家族,而这个家族一般认为与细菌的抗原多样性、免疫逃逸和细胞内存活有关,因此,本研究检测了野生株、ΔRV3511和RV3511回补表达株感染巨噬细胞后培养基中各种细胞因子的分泌情况。结果发现,在感染巨噬细胞24小时后,ΔRV3511株感染巨噬细胞培养基中IL-6、IL-10和TNF-α浓度较野生株明显要高,而IP-10和MCP-1则低于野生株,表明Rv3511对于激发机体免疫呈抑制作用,细菌是否通过这种免疫抑制实现免疫逃逸,以达到在细胞内长期生存的目的有待深入探讨。(3)ΔRV3511株与野生株相比,生长曲线上升,但生物膜形成能力消失。这些表型改变提示Rv3511与细菌的毒力存在一定关系。(4)对比分析了野生株、ΔRV3511和RV3511回补表达株对常用抗结核药物的体外敏感性,发现基因敲除株与野生株相比,对常用抗结核药物的敏感性一致,提示Rv3511未参与结核菌对常用抗结核药物的耐药发生。.本研究的开展深入了对RV3511基因的了解,也提高了对结核分枝杆菌和牛分支杆菌对TCH敏感/耐受机制的了解,并且对结核菌的毒力与免疫原性的机制有了进一步的认识。后期还将对本研究中的重要发现开展更加深入的研究,从机制方面阐述Rv3511的基因功能。

项目成果

期刊论文数量(9)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Xpert MTB/RIF Ultra improved the diagnosis of paucibacillary tuberculosis: A prospective cohort study
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  • DOI:
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  • 发表时间:
    2019-04-01
  • 期刊:
    JOURNAL OF INFECTION
  • 影响因子:
    28.2
  • 作者:
    Wang, Guirong;Wang, Shuqi;Huang, Hairong
  • 通讯作者:
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  • 期刊:
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
    黄海荣
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  • DOI:
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  • 发表时间:
    2019-08-01
  • 期刊:
    JOURNAL OF INFECTION
  • 影响因子:
    28.2
  • 作者:
    Sun, Qing;Wang, Shuqi;Wang, Guirong
  • 通讯作者:
    Wang, Guirong
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  • DOI:
    10.1080/10717544.2016.1267275
  • 发表时间:
    2017-11
  • 期刊:
    Drug delivery
  • 影响因子:
    6
  • 作者:
    Chen S;Han Y;Yu D;Huo F;Wang F;Li Y;Dong L;Liu Z;Huang H
  • 通讯作者:
    Huang H
Accuracy of Xpert MTB/RIF Ultra for the Diagnosis of Pleural TB in a Multicenter Cohort Study
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  • DOI:
    10.1016/j.chest.2019.07.027
  • 发表时间:
    2020-02-01
  • 期刊:
    CHEST
  • 影响因子:
    9.6
  • 作者:
    Wang, Guirong;Wang, Shuqi;Huang, Hairong
  • 通讯作者:
    Huang, Hairong

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  • 通讯作者:
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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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