肠道菌群代谢产物辣椒素酯通过菌群稳态/巨噬细胞极化/IL-33轴改善肠缺血再灌注损伤的作用及机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81902010
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    胡敬娟
  • 依托单位：
    南方医科大学
  • 学科分类：
    H1602.器官功能衰竭与支持
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Intestinal ischemia/reperfusion injury is common in perioperative period with high mortality. The mechanism of its occurrence is not yet clear, and there is no effective prevention and treatment strategy. The applicant discovered the expression of gut microbial metabolites capsiate was relatively reduced in the intestinal tract after intestinal I/R through metabolomics analysis in the early stage. Pretreatment with capsiate can improve the intestinal I/R-induced enteric dysbiosis and intestinal mucosal barrier damage. It is known that enteric dysbiosis can induce macrophages M1/M2 polarization. In addition, intestinal macrophages are an important source of cells for IL-33. Applicants' previous results found that capsiate can promote the expression of IL-33, and it is also confirmed that IL-33 can effectively improve intestinal I/R injury. Therefore, the applicant speculated that capsiate could restore intestinal barrier repair by inhibiting enteric dysbiosis after I/R and inducing the transformation of macrophages M1 to M2 and promoting the release of IL-33. In this project, macrophage knockout and IL-33 gene knockout mice were used to establish in vivo models of intestinal I/R injury, as well as antibiotics and FMT experiments to study the role and mechanism of capsiate in intestinal I/R injury. The use of microbial metabolites as a therapeutic target provides a theoretical basis for the clinical prevention and treatment of intestinal I/R injury.
肠缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）损伤常见于围手术期，死亡率高，机制尚未明确，也无有效防治策略。申请者前期通过代谢组学测序发现菌群代谢产物辣椒素酯在肠I/R后肠道表达相对减少，给予辣椒素酯预处理能够改善肠I/R诱导的菌群失调和肠黏膜屏障损伤。已知菌群失调可诱导巨噬细胞M1型向M2型极化，另外肠巨噬细胞可促使IL-33释放。申请者前期结果发现辣椒素酯可促使IL-33的表达增加，也证实IL-33可以有效改善肠I/R损伤。据此，申请者推测：辣椒素酯通过抑制肠I/R后的菌群失调诱导巨噬细胞M1型向M2型极化、促使IL-33释放从而发挥肠屏障修复作用。本项目拟采用抗生素、粪菌移植实验以及巨噬细胞敲除、IL-33基因敲除小鼠建立肠I/R损伤的在体模型，来研究辣椒素酯在肠I/R损伤中的作用及机制。以菌群代谢产物为治疗靶点，为临床防治肠I/R损伤提供理论依据。

结项摘要

肠缺血再灌注（Ischemia/Reperfusion，I/R）是临床常见急危重症情况，常发生在创伤、休克、严重感染、肠梗阻以及体外循环等临床现象中，其不仅导致肠损伤，还可导致肠外多个器官（肺、脑、心等）损伤，是导致内毒素血症及脓毒症的重要原因之一，具有很高的并发症率和死亡率。肠道菌群与疾病的关系非常密切，是近年的研究热点，但与肠I/R肠损伤的关系尚不明确，本项目就肠I/R肠损伤的发生机制及防治展开了系列研究，现总结如下：1、阐明了肠I/R后肠道菌群及代谢产物的变化特征，发现肠道菌群代谢产物辣椒素酯、普伐他汀能显著改善肠I/R损伤，并揭示了它们的作用机制；2、揭示了肠道菌群是导致肠I/R损伤易感性差异的主要原因，并筛选出差异菌株鼠乳杆菌，证实可通过激活TLR2/myD88信号促进巨噬细胞释放IL-10来减轻肠损伤，率先提出了“肠道菌群及其代谢物在缺血性肠损伤及肠外器官损伤中发挥重要作用”的观点。3、从肠道微生物角度揭示了脓毒症心肌损伤及心功能不全的肠道菌群特征，并发现部分噬菌体及菌株能预测其发生。4、阐明菌群代谢产物丙酸通过GPR41缓解AngⅡ依赖Caveolin-1/ACE2轴而加重的心肌缺血再灌注损伤；5、阐明IL- 10通过抑制Wnt和Notch信号扩大短暂扩充细胞而耗尽Lgr5肠道干细胞。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Gut Microbial Metabolite Pravastatin Attenuates Intestinal Ischemia/Reperfusion Injury Through Promoting IL-13 Release From Type II Innate Lymphoid Cells via IL-33/ST2 Signaling.
肠道微生物代谢物普伐他汀通过 IL-33/ST2 信号传导促进 II 型先天淋巴细胞释放 IL-13，从而减轻肠道缺血/再灌注损伤
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2021.704836
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in immunology
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Deng F;Hu JJ;Yang X;Sun QS;Lin ZB;Zhao BC;Yao ZW;Luo SD;Chen ZL;Liu Y;Yan ZZ;Li C;Liu WF;Liu KX
  • 通讯作者：
    Liu KX
Lactobacillus murinus alleviate intestinal ischemia/reperfusion injury through promoting the release of interleukin-10 from M2 macrophages via Toll-like receptor 2 signaling.
鼠乳杆菌通过 Toll 样受体 2 信号传导促进 M2 巨噬细胞释放白细胞介素 10，从而减轻肠道缺血/再灌注损伤
  • DOI：
    10.1186/s40168-022-01227-w
  • 发表时间：
    2022-03-03
  • 期刊：
    Microbiome
  • 影响因子：
    15.5
  • 作者：
    Hu J;Deng F;Zhao B;Lin Z;Sun Q;Yang X;Wu M;Qiu S;Chen Y;Yan Z;Luo S;Zhao J;Liu W;Li C;Liu KX
  • 通讯作者：
    Liu KX
Interleukin-10 expands transit-amplifying cells while depleting Lgr5+ stem cells via inhibition of Wnt and notch signaling
Interleukin-10 通过抑制 Wnt 和 notch 信号传导来扩增转运扩增细胞，同时消耗 Lgr5( ) 干细胞
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2020.10.014
  • 发表时间：
    2020-12-17
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Deng, Fan;Hu, Jingjuan;Liu, Kexuan
  • 通讯作者：
    Liu, Kexuan
Propionate alleviates myocardial ischemia-reperfusion injury aggravated by Angiotensin II dependent on caveolin-1/ACE2 axis through GPR41.
丙酸盐通过 GPR41 减轻血管紧张素 II 依赖的 Caveolin-1/ACE2 轴加重的心肌缺血再灌注损伤
  • DOI：
    10.7150/ijbs.67724
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    International journal of biological sciences
  • 影响因子：
    9.2
  • 作者：
    Deng F;Zhang LQ;Wu H;Chen Y;Yu WQ;Han RH;Han Y;Zhang XQ;Sun QS;Lin ZB;Wang Y;Liu YP;Chen JY;Liu KX;Hu JJ
  • 通讯作者：
    Hu JJ
The gut microbiota metabolite capsiate promotes Gpx4 expression by activating TRPV1 to inhibit intestinal ischemia reperfusion-induced ferroptosis.
肠道微生物代谢产物辣椒酸通过激活TRPV1促进Gpx4表达抑制肠道缺血再灌注诱导的铁死亡
  • DOI：
    10.1080/19490976.2021.1902719
  • 发表时间：
    2021-01
  • 期刊：
    Gut microbes
  • 影响因子：
    12.2
  • 作者：
    Deng F;Zhao BC;Yang X;Lin ZB;Sun QS;Wang YF;Yan ZZ;Liu WF;Li C;Hu JJ;Liu KX
  • 通讯作者：
    Liu KX

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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