基于microRNA前体性质的microRNA演化研究

microRNA是一类重要的非编码RNA小分子。microRNA演化作为microRNA领域的基础问题，一直受到学术界的关注，但目前还存在诸多未知问题。microRNA前体同microRNA成熟体的生成有直接关系和决定性作用，可能在microRNA演化中扮演了重要角色。本项目拟从microRNA生物合成学出发，以microRNA前体为研究对象，探索microRNA演化的规律。本项目拟首先建立已发现microRNA的演化历史，随后从演化的角度，对microRNA前体的生物化学、基因组学、遗传学性质进行全面计算和分析，观察microRNA性质同microRNA演化历史的联系，并通过群体遗传学建模和仿真，探寻microRNA演化中的选择压力和演化动力学。通过本项目研究，有助于解决microRNA演化中的一些关键科学问题，促进相关领域发展，并在国际上进一步提升我国在非编码基因演化领域的研究水平。

多细胞动物的微小RNA（microRNA，miRNA）是一类重要的后转录水平调节小分子，且随着动物演化历史进程，有miRNA丰富程度增加的现象。miRNA的演化机制这一重要问题目前尚不清晰。有功能的miRNA主要通过结合靶基因3‘非编码区以抑制翻译过程。近几年来，大量miRNA被发现，但只有小部分的功能得到了验证。另一方面，miRNA的生物发生过程较为复杂，且是miRNA成熟必经过程，有可能在miRNA演化过程中发挥了更大的作用。miRNA生物发生过程中，其前体结构尤为关键，可以选为代表该过程的指标分子。在本研究中，我们将miRNA前体结构的数值特征同miRNA的演化历史定量结合起来，以讨论其在演化中的作用。我们对来自miRBase数据库的115种多细胞动物物种的21,263条miRNA前体进行了分析。首先，我们基于miRNA序列同源性、物种分类、以及已有数据现况，构建了一套方法以重建miRNA的演化历史。这样，我们对每条miRNA都实现了演化保守性程度的半定量。然后，我们计算了miRNA的各项性质，包括二级结构热力学稳定性、碱基偏好、结构数值特征、以及二级结构突变稳健性等。特别的，在前人研究基础上，我们着重分析了争议较大的miRNA结构稳健性，并在单点突变稳健性基础上，进一步计算了多点突变稳健性，以更为全面的分析该性质。我们发现，去除序列冗余偏性后，miRNA前体的各项性质同miRNA演化历史都存在显著的相关性。特别的，首次在个别模式动物（人、小鼠、鸡、线虫）和多细胞动物层面，都证实了突变稳健性存在“越古老、越保守”的显著趋势。不同于热力学稳健性等可直接影响miRNA生成过程的一阶性质，突变稳健性属于概率性影响miRNA后代生成过程的“二阶”性质。而二阶性质的演化之前只在具有极高突变率的病毒中观察到过，并进行了严格的理论证明。故本研究结果代表两种可能，（1）miRNA演化过程中，以“生死模型”演化为主，而非适应性演化，（2）miRNA的突变稳健性为其他性质的演化副产品。本研究从序列性质自相关性和群体遗传学模拟进化两方面，对这两种假设进行了进一步讨论，但严格的证明还需要更为大量的后续工作。

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