GLP-1通过cAMP-Epac-IP3R通路介导对ALS的治疗作用及机制研究

Glucagon-like peptide-1(GLP-1) is an endogenous insulinotropic peptide, with neuroprotective effects like neurotrophic factors and shows neuroprotective effects in a variety of neurodegenerative diseases，including Amyotrophic lateral sclerosis. The protective mechanism of GLP-1 is unclear, thus limiting its clinical application. It seems very important to clarify the mechanism of the protective effects of GLP-1. The pathogenesis of motor neuron loss in ALS is unclear, in which energy metabolism and lack of neurotrophic factors play an important role. Based on this, double mouse mutants transgenic for human SOD1 mutation and lacking the endogenous GLP-1 receptor gene were generated. To illustrate the role of cAMP-Epac-IP3R pathway in the treatment of ALS, and to observe the disease onset, motor performance, the number of motor neurons, axonal degeneration and astrocytosis. The protective effect of GLP-1 on ALS mice will be.elucidated in energy metabolism and neurotrophic effects, to clarify the role of cAMP-Epac-IP3R GLP-1 pathway in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. And to find out the potential mechanisms and lay down foundation for GLP-1 therapy of Amyotrophic lateral sclerosis.

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种内源性促胰岛素肽，具有神经生长因子特性，在肌萎缩侧索硬化（ALS）等多种神经系统退行性疾病中表现出能量代谢调节和促进神经再生作用，因而近年来成为ALS相关领域研究热点。但GLP-1其神经保护作用机制尚不明确，限制了其临床应用。本课题将在前期GLP-1对ALS保护作用的研究基础上，锁定GLP-1表现出来的能量代谢调节功能和营养神经功能，通过构建SOD1G93A&GLP-1R双基因突变小鼠，观察GLP-1对突变SOD1小鼠病程、行为学改变、促胰岛素释放的影响，从能量代谢调节角度阐明cAMP-Epac-IP3R通路在GLP-1治疗肌萎缩侧索硬化中的作用。同时观察神经轴突变性、运动神经元数目改变及星形胶质细胞增生情况，探索GLP-1通过cAMP-Epac-IP3R通路在营养神经方面的效用，最终揭示cAMP-IP3R通路介导的GLP-1对ALS的治疗作用及机制。

肌萎缩侧索硬化(ALS)是成人最常见的神经退行性疾病之一，其特点是上、下运动神经元进行性、选择性的退变，导致骨骼肌衰竭进行性萎缩和衰弱。肌萎缩性侧索硬化症与能量代谢的几种缺陷有关，包括体重减轻、高代谢和高脂血症。这些异常大多与生存时间有关，有证据表明，能量代谢紊乱在发病过程中起着消极作用。多项研究表明，转基因ALS小鼠在能量稳态方面存在明显缺陷，而生物能量缺陷是SOD1G93A小鼠的初始症状之一。能量代谢不良可能导致ATP的产生减少。因此，退化的神经元不能很好地适应能量需求。.胰高血糖素样肽-1 (Glucagon-like peptide-1, GLP-1)是一种内源性的促胰岛素肽，通过对胰腺的作用控制血糖水平;具体来说，通过g蛋白偶联GLP-1受体(GLP-1R)。肽调节能量代谢通过刺激胰岛素合成和分泌胰腺ß-cells。这种激素是代谢功能的重要调节剂。鉴于这种胰岛素向性作用，一些药物可以模拟GLP-1的生物学功能，作为治疗2型糖尿病(T2DM)的选择引起了相当大的关注。GLP-1受体存在于大脑皮层、海马和小脑等许多不同区域的神经元中。大脑是一个高度胰岛素敏感的器官，T2DM是许多神经退行性疾病的危险因素，包括阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)，其中GLP-1R激动剂Exendin-4 (Ex-4)已经被评估为一种新的临床治疗策略。由于葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗与ALS有关，鉴于GLP-1R激活在神经退行性疾病的多种细胞和动物模型中的神经营养和保护作用，我们推测GLP-1及其类似物可能在ALS中提供神经保护作用。为了验证这一假设，我们旨在研究N-acetyl-GLP-1 (7-34) amide (N-ac-GLP-1)的治疗潜力。GLP-1在运动系统中起着重要的作用。为了准确阐明GLP-1在ALS发病机制中可能参与的机制，我们生成了双基因小鼠突变体，用于人SOD1突变，并缺失内源性GLP-1基因。将异型和纯合子双突变体SOD1G93AGLP-1+/-和SOD1G93AGLP-1-/-小鼠与GLP-1表达正常的SOD1G93A小鼠(SOD1G93AGLP-1+/+小鼠)在发病、运动性能、生存等方面进行比较。GLP-1过表达可以延缓ALS小鼠发病时间，延长小鼠寿命，改善运动功能。

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