Reptin调节端粒酶活性介导胃癌发生的分子机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81000868
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    李汶娟
  • 依托单位：
    山东大学
  • 学科分类：
    H1801.肿瘤病因
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31
  • 项目参与者：
    李劲松； 李丽； 赵丽； 刘甜甜； 房明；
  • 关键词：
    胃癌hTERT端粒酶

项目摘要

肿瘤的发生涉及到大量分子参与和复杂网络调控，揭示其中关键分子的病理学功能是肿瘤病因学的核心问题。申请者发现胃癌组织中Reptin表达水平比正常胃粘膜组织显著升高，抑制胃癌细胞中Reptin表达，肿瘤细胞的生长存活能力明显下降。该初步研究提示Reptin是胃癌发生的重要分子。进一步研究发现抑制Reptin表达后，随即导致端粒酶逆转录酶hTERT的表达下调，同时hTERT启动子活性降低，说明Reptin与hTERT密切关联, 前期研究结果可以推测Reptin 在转录水平调节hTERT活性，在胃癌的发生中发挥重要作用。因此，本课题组接下来将重点研究：（1）胃组织癌变过程中Reptin的表达规律；（2）Reptin调节hTERT/端粒酶活性的分子机制。旨在揭示Reptin在胃癌发生中的作用机制，为Reptin作为调节hTERT/端粒酶活性的新型胃癌候选药物靶点提供理论依据。

结项摘要

胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其致死率位居全球肿瘤相关致死率的第二位。表观遗传分子Reptin是AAA+ATP酶家族成员之一，具有多种生物学活性，如构成染色质重塑复合体、调节基因转录和参与端粒的生物合成过程等。越来越多的研究表明Reptin在肿瘤的发生发展中起到重要作用。我们的前期研究发现胃癌组织中Reptin的表达水平比正常胃粘膜明显升高。抑制胃癌细胞中Reptin的表达，肿瘤细胞的生长存活能力明显降低。该初步研究提示Reptin是胃癌发生的关键分子，而且抑制Reptin表达后，胃癌细胞中端粒酶逆转录酶hTERT的表达下调，同时hTERT启动子的活性降低。这些发现提示Reptin很可能在转录水平调控了hTERT的表达，促进了胃癌的发生。在此前期工作的基础上，我们深入探讨了Reptin调控端粒酶逆转录酶hTERT的分子机制，进一步研究了Reptin在胃癌发生以及发展中的作用。研究发现，Reptin和hTERT在胃癌组织中的表达均明显高于正常胃粘膜，而且二者在胃组织中的表达呈正相关。胃癌细胞中Reptin可以和c-Myc发生物理性的相互作用，结合于hTERT启动子区，抑制Reptin的表达后c-Myc与hTERT启动子区域的结合能力明显受到抑制，而且启动子区组蛋白H3的乙酰化水平明显降低。抑制Reptin表达胃癌细胞克隆形成能力明显降低，细胞出现G1期细胞周期停滞和细胞衰老的发生，表明Reptin是胃癌细胞生长存活所必需。我们进一步发现干扰Reptin表达后胃癌细胞的侵袭能力明显降低，初步的机制研究发现Reptin表达降低后上皮-间质转化（EMT）相关的分子Vimentin和Snail 的表达明显降低，而上皮标志分子E-cadherin的表达明显升高，提示Reptin可能参与调控EMT过程促进了胃癌的侵袭转移。在体内裸鼠成瘤实验和尾静脉肿瘤转移实验中抑制Reptin表达后可显著抑制胃癌细胞在体内的成瘤能力及侵袭转移能力。本研究在组织水平、细胞水平及整体动物水平探讨了Reptin对胃癌发生发展的影响及相关机制，为阐明胃癌的发生机制和开发新的药物治疗靶点提供了理论依据。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Overexpression of Reptin in renal cell carcinoma contributes to tumor malignancies and its inhibition triggers senescence of cancer cells
肾细胞癌中 Reptin 的过度表达导致肿瘤恶性肿瘤，抑制 Reptin 会引发癌细胞衰老
  • DOI：
    10.1016/j.urolonc.2012.01.004
  • 发表时间：
    2013-10-01
  • 期刊：
    UROLOGIC ONCOLOGY-SEMINARS AND ORIGINAL INVESTIGATIONS
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Ren, Juchao;Li, Wenjuan;Xu, Zhonghua
  • 通讯作者：
    Xu, Zhonghua
Upregulation of progranulin by Helicobacter pylori in human gastric epithelial cells via p38MAPK and MEK1/2 signaling pathway: role in epithelial cell proliferation and migration
幽门螺杆菌通过 p38MAPK 和 MEK1/2 信号通路上调人胃上皮细胞中颗粒体蛋白前体：在上皮细胞增殖和迁移中的作用。
  • DOI：
    10.1111/j.1574-695x.2011.00833.x
  • 发表时间：
    2011-10-01
  • 期刊：
    FEMS IMMUNOLOGY AND MEDICAL MICROBIOLOGY
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang, Hongyan;Sun, Yundong;Jia, Jihui
  • 通讯作者：
    Jia, Jihui
SIRT1 Is Downregulated in Gastric Cancer and Leads to G1-phase Arrest via NF-kappaB/Cyclin D1 Signaling.
SIRT1 在胃癌中下调，并通过 NF-kappaB/Cyclin D1 信号传导导致 G1 期停滞。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Molecular Cancer Research
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Yang, Qing;Wang, Bo;Gao, Wei;Huang, Shanying;Liu, Zhifang;Li, Wenjuan;Jia, Jihui
  • 通讯作者：
    Jia, Jihui
JMJD2B promotes epithelial-mesenchymal transition by cooperating with beta-catenin and enhances gastric cancer metastasis.
JMJD2B通过与β-catenin协同促进上皮间质转化，增强胃癌转移。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Clinical Cancer Research
  • 影响因子：
    11.5
  • 作者：
    Zhao, Li;Li, Wenjuan;Zang, Wen;Liu, Zhifang;Xu, Xia;Yu, Han;Yang, Qing;Jia, Jihui
  • 通讯作者：
    Jia, Jihui
Expression of CIP2A in renal cell carcinomas correlates with tumour invasion, metastasis and patients' survival
CIP2A在肾细胞癌中的表达与肿瘤侵袭、转移和患者相关
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    Br J Cancer
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xu Zhonghua;Li Wenjuan;Yan Lei;Jiao Wei;Tian Sujian;Li Dawei;Tang Yueqing;Gu Gangli;Liu Hainan
  • 通讯作者：
    Liu Hainan

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CagA induces ornithine decarboxylase gene expression by activating src/MEK/ERK/NF-B/c-Myc pathways
CagA 通过激活 src/MEK/ERK/NF- 诱导鸟氨酸脱羧酶基因表达
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    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
    Exp Biol Med
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘贤锡;陈春燕;徐霞;曾季平;贾继辉;房明;孙允东;于晗;刘志方;李心朋;李汶娟;梁修明
  • 通讯作者：
    梁修明

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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