NLRP3/ASC/Caspase-1信号通路在大气细颗粒物促发动脉粥样硬化中的作用机制

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基本信息

  • 批准号：
    91543119
  • 项目类别：
    重大研究计划
  • 资助金额：
    75.0万
  • 负责人：
    赵金镯
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    B0607.环境毒理与健康
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

The effects of fine particle (PM2.5) on cardiopulmonary system have been widely concerned in recent years. It has been fully certified the effects of PM2.5 on atherosclerosis in epidemiological studies. However, the biological mechanism is not clear yet. The complicated sources and components of ambient PM2.5 are very important in air pollution in big city. The current study mainly focuses on the concentration and components of PM2.5 in different wheather conditions and different areas. Meanwhile, the Apoe-/- mice are used to establish the atherosclerosis model. The “Air Pollution Exposure System” is used to give the mice concentrated PM2.5 exposure to observe the effects of PM2.5 on the development of atherosclerosis. Combining the animal experiment with the vitro experiment, the study focuses on the immune and inflammatory response to explore regulatory mechanism of NLRP3-related signaling pathway (NLRP3/ASC/caspase-1/IL-1β, IL-18) in PM2.5-induced atherosclerosis. This project will provide scientific basis for protecting people’s health and finding the preventive and intervention target for PM2.5-induced atherosclerosis.
大气细颗粒物（fine particle，PM2.5）及其组分对心肺系统的影响受到广泛的关注，其中PM2.5对动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）发生发展的影响多年来在流行病学研究中得到了广泛地论证，但其生物学机制尚不清楚。大气PM2.5复杂的来源及组成成分特征在城市空气污染中尤为重要。本项目主要关注不同天气状态下及不同来源区域PM2.5的浓度及组成成分。同时，以ApoE-/-小鼠建立AS动物模型，采用PM2.5吸入暴露装置使小鼠长期暴露于PM2.5，观察PM2.5对AS发展的影响，结合体外细胞实验，围绕免疫反应和炎症反应，探索NLRP3炎症小体信号通路（NLRP3/ASC/caspase-1/IL-1β，IL-18）调节机制在PM2.5及其组成成分促发AS发展中的作用。本研究可能为保护人群健康及探寻与PM2.5相关的AS预防和干预靶点提供科学依据。

结项摘要

大气颗粒物是影响人类健康的主要空气污染物之一，特别是其中的细颗粒物（Fine particulate matter，PM2.5）与动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）的发生明显相关，然而目前PM2.5所致AS的具体作用机制尚不清楚。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein，NLRP3）炎症小体在机体炎症反应及AS的发生发展中有着重要的作用。本项目通过体外细胞实验及动物实验探索NLRP3炎症小体信号通路在大气PM2.5致AS发生发展中的作用机制。以Apo E-/-小鼠通过高脂饮食喂养建立AS模型，采用“气象-环境动物暴露系统”进行PM2.5暴露及过滤空气（filtered air, FA）暴露，同时提取正常C57BL/6小鼠骨髓巨噬细胞建立AS细胞模型，然后给细胞进行总PM2.5、PM2.5非水溶成分和PM2.5水溶成分染毒，探索NLRP3炎症小体信号通路在大气PM2.5致AS发生发展中的作用机制。结果显示，在暴露期间，暴露仓PM2.5浓度为235.76±72.73 μg/m3，对照仓中PM2.5浓度为10.22±2.53 μg/m3。PM2.5暴露组小鼠AS斑块及主动脉上脂滴聚集明显增加，表明PM2.5暴露会促进AS的发生发展。同时，与FA组小鼠相比，PM组小鼠高密度脂蛋白、胆固醇及载脂蛋白A1的表达水平明显降低，而载脂蛋白B、低密度脂蛋白胆固醇、氧化性低密度脂蛋白、总胆固醇及甘油三脂的表达明显升高。同时，长期PM2.5暴露导致小鼠血清与主动脉中CD36的表达均明显升高。基于这些健康效应，研究进一步探索其作用机制发现，PM2.5小鼠循环系统中NLRP3和ASC的表达明显升高。同时，与FA小鼠相比，PM2.5小鼠主动脉及心肌组织中NLRP3炎症小体相关信号通路蛋白的表达也明显升高，表现为NLRP3/ASC/caspase-1/ IL-1β，IL-18的升高。结合体外细胞实验中采用0μg/ml、10μg/ml、50μg/ml和100μg/ml剂量的总悬浮PM2.5、水溶成分和非水溶成分进行染毒发现的IL-18和IL-1β的升高及明显的剂量-效应关系，本项目结果表明NLRP3炎症小体的激活可能是PM2.5暴露促发AS发生发展的作用机制。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Combined effects of vitamin E and omega-3 fatty acids on protecting ambient PM2.5-induced cardiovascular injury in rats
  • DOI：
    10.1016/j.chemosphere.2017.01.042
  • 发表时间：
    2017-04-01
  • 期刊：
    CHEMOSPHERE
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Du, Xihao;Jiang, Shuo;Zhao, Jinzhuo
  • 通讯作者：
    Zhao, Jinzhuo
Traffic-related air pollution is associated with cardio-metabolic biomarkers in general residents
交通相关空气污染与普通居民的心脏代谢生物标志物相关
  • DOI：
    10.1007/s00420-016-1129-3
  • 发表时间：
    2016-08-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL ARCHIVES OF OCCUPATIONAL AND ENVIRONMENTAL HEALTH
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Jiang, Shuo;Bo, Liang;Zhao, Jinzhuo
  • 通讯作者：
    Zhao, Jinzhuo
The protective effects of selenium supplementation on ambient PM(2.5-)induced cardiovascular injury in rats
补硒对环境PM(2.5-)诱导的大鼠心血管损伤的保护作用
  • DOI：
    10.1007/s11356-018-2292-8
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Environmental Science and Pollution Research
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Zeng Xuejiao;Liu Jie;Du Xihao;Zhang Jia;Pan Kun;Shan Wei;Xie Yuquan;Song Weimin;Zhao Jinzhuo
  • 通讯作者：
    Zhao Jinzhuo
CARD9-mediated ambient PM2.5-induced pulmonary injury is associated with Th17 cell
CARD9介导的环境PM2.5诱导的肺损伤与Th17细胞相关
  • DOI：
    10.1016/j.toxlet.2017.03.015
  • 发表时间：
    2017-05-05
  • 期刊：
    TOXICOLOGY LETTERS
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Jiang, Shuo;Bo, Liang;Zhao, Jinzhuo
  • 通讯作者：
    Zhao, Jinzhuo
Individual PM2.5 exposure is associated with the impairment of cardiac autonomic modulation in general residents
个体PM2.5暴露与一般居民心脏自主调节受损有关
  • DOI：
    10.1007/s11356-015-5933-1
  • 发表时间：
    2016-02
  • 期刊：
    Environmental Science and Pollution Research
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Xie Yuquan;Bo Liang;Jiang Shuo;Tian Zhenyong;Kan Haidong;Li Yigang;Song Weimin;Zhao Jinzhuo
  • 通讯作者：
    Zhao Jinzhuo

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  • 通讯作者：
    宋伟民

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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