染色质重塑BAF复合体中四元核心复合物的装配机理及功能机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    31670758
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    龙加福
  • 依托单位：
    南开大学
  • 学科分类：
    C0502.分子生物物理
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Chromatin remodeling complexes use the energy of ATP hydrolyzation to change the structure of nucleosome, which regulating the chromatin accessibility by transcription factors and thereby achieving gene expression regulation. The core complex, including four subunits Brg-1/Brm, BAF47, BAF155 and BAF170,is the key player in the remodeling activities of the BAF complex containing 15 subunits. However, the molecular mechanism of the core complex assembly and regulation remain elusive. Here, we will use multidisciplinary methods to study three following parts: structural and functional studies of BAF170-BAF47 binary complex of human BAF complex; structural and functional studies of Swi3-Snf5 binary complex of yeast SWI/SNF complex; In vitro assembly and structural studies of the core Brg-1/Brm- BAF47-BAF155-BAF170 quaternary complex. Our results will have profound effect on the molecular mechanism of chromatin remodeling and reveal the mechanism of functional conservation and assembly specificity of the BAF complex, and will clarify the developmental process of diseases causing by dysfunction of the BAF complex.
染色质重塑复合物通过水解ATP释放的能量来改变核小体的结构，从而调节转录调控因子等对染色质的可接近性以实现对基因的表达调控。BAF复合体（由15亚基组成）中的核心复合物，包括4个亚基Brg-1/Brm、BAF47、BAF155和BAF170，发挥核心的染色质重塑功能。为了深入理解该核心复合物的装配结构机理和功能机制，我们综合运用多学科交叉手段，研究以下三个方面的内容：人源BAF复合体中BAF170-BAF47二元复合物的结构与功能研究；酵母源SWI/SNF复合体中Swi3-Snf5二元复合物的结构与功能研究；BAF复合体中核心复合物的装配过程研究。本项目的研究成果将为理解染色质重塑的分子机理产生深远影响，并揭示BAF（SWI/SNF）复合体的功能保守性及装配特异性，并为阐明由于BAF复合体功能紊乱而导致的相关疾病的发生发展上提供理论依据和前期积累。

结项摘要

由15个亚基组成的染色质重塑BAF复合体，在细胞命运决定过程中，依赖ATP来调节DNA的可及性并起到微环境依赖的肿瘤抑制功能。BAF复合体的功能从酵母（SWI/SNF复合体）到人，都十分保守。BAF复合体中的核心复合物SMARCA4-SMARCB1-SMARCC1/2发挥核心的染色质重塑功能。但核心复合物的装配机理及功能机制有待进一步研究。. 本项目通过生化、结构、细胞生物学、酵母遗传学及裸鼠成瘤等手段，首先解析了人源SMARCB1-SMARCC2异源三聚体的晶体结构。详细的生化实验表明该异源三聚体对于随后组装SMARCB1-SMARCC1/2-SMARCA4复合物至关重要。我们证明了与癌症相关的突变的一个子集破坏了SMARCB1和SMARCC1/2形成亚复合物的装配。用亚复合物组装缺陷的SMARCB1突变体重建SMARCB1缺陷型恶性横纹肌瘤细胞，无法抑制其体外增殖和在免疫受损小鼠中形成肿瘤的能力。同时，我们解析酵母同源Snf5-Swi3亚复合物的晶体结构，该结构与人同源SMARCB1-SMARCC2的结构相似，后续的生化及功能实验表明，该亚复合物的形成，对于酵母生存活力至关重要。. 总的说来，这些研究成果显示了BAF和SWI/SNF染色质重塑复合物结构与功能的保守性，为探索SMARCB1的突变所导致恶性横纹肌瘤发生的病理学机制提供了依据，并为进一步基于结构的药物研发奠定了前期实验基础。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The conformation change and tumor suppressor role of Merlin are both independent of Serine 518 phosphorylation
Merlin 的构象变化和抑癌作用均独立于丝氨酸 518 磷酸化
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2017.09.077
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Biochemical and Biophysical Research Communications
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Xing Wancai;Li Meng;Zhang Fayou;Ma Xing;Long Jiafu;Zhou Hao
  • 通讯作者：
    Zhou Hao
Snf5 and Swi3 subcomplex formation is required for SWI/SNF complex function in yeast.
Snf5 和 Swi3 亚复合体的形成是酵母中 SWI/SNF 复合体功能所必需的。
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2020.03.169
  • 发表时间：
    2020-04
  • 期刊：
    Biochem Biophys Res Commun
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhou Hao;Chen Guidong;Dong Chunming;Zhao Xiaozhou;Shen Zhongtian;Chen Feilong;Liu Beibei;Long Jiafu
  • 通讯作者：
    Long Jiafu
Paf1 and Ctr9 subcomplex formation is essential for Paf1 complex assembly and functional regulation.
Paf1 和 Ctr9 亚复合体的形成对于 Paf1 复合体的组装和功能调节至关重要
  • DOI：
    10.1038/s41467-018-06237-7
  • 发表时间：
    2018-09-18
  • 期刊：
    Nature communications
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Xie Y;Zheng M;Chu X;Chen Y;Xu H;Wang J;Zhou H;Long J
  • 通讯作者：
    Long J
RNA聚合酶Ⅱ相关因子1(Paf1)复合物的结构和功能研究进展
  • DOI：
    10.1360/ssv-2019-0154
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中国科学:生命科学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈飞龙;周浩;龙加福
  • 通讯作者：
    龙加福
A heterotrimeric SMARCB1-SMARCC2 subcomplex is required for the assembly and tumor suppression function of the BAF chromatin-remodeling complex.
BAF 染色质重塑复合物的组装和肿瘤抑制功能需要异三聚体 SMARCB1–SMARCC2 亚复合物
  • DOI：
    10.1038/s41421-020-00196-4
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Cell discovery
  • 影响因子：
    33.5
  • 作者：
    Chen G;Zhou H;Liu B;Wang Y;Zhao J;Giancotti FG;Long J
  • 通讯作者：
    Long J

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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