黄酮葡萄糖硫苷分子的设计合成及其辐射防护活性评价

Currently, there has been very little progress in the research of radioprotectants. The scavenging of free radical is the key point in treatment of radiation damage. So there is an urgent need to find new molecules with free radical scavenging activity and new structural features. In our former research work, some of synthesized aryl thioglucosides had showed 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl radical scavenging activity and could increase survival rate of 8Gy total body radiation mice. Scavenging free radical activity and antiradiation activity had showed interrelationships in these thioglucosides. The most potent free radical scavenger is S01 in these compounds and S01 can increase survival of the radiated mice to 50%. In order to reveal the relationship between antiradiation activity and free radical scavenging activity, we propose the ideal that substituting structure of flavonoids which usually have free radical scavenging activity and antioxidant activity for aryl in those compounds will improve new molecules' antiradiation activity dramatically. So four classes of novel thioglucosyl flavonoids are designed in this research project. The implementation of the project will provide the theoretical and experimental foundation for radioprotectant research.

目前辐射防护药物发展缓慢，可用于临床的药物十分缺乏。清除自由基是治疗辐射损伤的关键，因此急需寻找和发现具有新结构特点的清除自由基活性分子。前期研究中我们发现一些合成的芳香葡萄糖硫苷化合物具有清除二苯基苦基苯肼自由基（DPPH）的作用，且可提高全身8Gy受照小鼠的存活率。此类硫苷的清除自由基活性与抗辐射活性具有相关性，其中清除DPPH自由基活性最强的S01可以提高小鼠的存活率达50%。为了进一步揭示此类葡萄糖硫苷分子清除自由基活性与抗辐射损伤活性的变化规律，并获得新的抗辐射损伤活性分子，我们提出用具有较强清除自由基和抗氧化作用的黄酮类结构取代芳香葡萄糖硫苷化合物中的芳香环部分,会增强其抗辐射损伤活性，并据此设计了四类新型的黄酮葡萄糖硫苷分子。本项目拟开展深入分子设计合成及评价研究，以揭示黄酮葡萄糖硫苷清除自由基与抗辐射损伤活性的变化规律，为创新抗辐射损伤药物研究提供理论和实验依据。

自由基是辐射损伤的直接致病机制，清除自由基是治疗辐射损伤的重要策略之一，目前急需寻找和发现具有新结构特点的清除自由基活性分子。基于前期研究，我们设计了四类黄酮葡萄糖硫苷分子，以揭示此类化合物的抗辐射活性变化规律。合成工作以取代的邻羟基苯乙酮与取代的苯甲醛为原料，首先合成查尔酮，再于不同条件下反应得到黄酮、二氢黄酮、异黄酮和黄酮醇结构母核，母核化合物脱去保护基后与硫代葡萄糖反应得到四类黄酮葡萄糖硫苷分子，最后脱去葡萄糖的保护基得到目标分子。利用体外清除二苯基苦基苯肼自由基（DPPH）试验评价化合物体外清除自由基的活性，研究发现黄酮和二氢黄酮类目标分子不具有清除DPPH自由基的活性，异黄酮类目标分子中仅有个别分子具有清除活性，而黄酮醇类目标分子则普遍具有清除活性。黄酮醇类目标分子的B环含有对羟基结构的化合物具有较好的清除自由基活性，当B环对位羟基的邻位存在吸电子取代基时的活性最强。利用受照人脐静脉内皮细胞（HUVECs）存活率试验评价化合物在细胞模型上的辐射防护作用，研究发现一些黄酮醇葡萄糖硫苷化合物在细胞模型上表现出了明显的抗辐射作用，可以显著提高照射后细胞的存活率且存在剂量依赖性关系。同时选择了一些B环含有羟基的黄酮葡萄糖硫苷和异黄酮葡萄糖硫苷化合物进行了细胞模型的评价，发现这些化合物表现出了明显的抗辐射作用，提示这些化合物的抗辐射作用可能涉及非清除自由基的机制。采用小鼠60Co γ射线辐照模型评价了优选化合物在小型动物上的抗辐射活性，发现优选化合物与阳性药尼尔雌醇活性相当，可以提高照射小鼠的活存率。通过本研究发现，自由基清除剂可以作为抗辐射活性化合物的重要来源，化合物在动物体内活性的发挥受到多种因素的影响，使得清除自由基活性与抗辐射活性之间的关系变得复杂。黄酮葡萄糖硫苷分子是一类有前景的抗辐射化合物，值得深入研究。本项目执行期间已经发表基金标注的研究论文6篇，其中国外论文1篇。

内容获取失败，请点击重试