基于人类大脑转录组数据的自闭症风险基因及细胞类型的识别研究

Autism spectrum disorder (ASD) is a complex neurodevelopmental disorder characterized by significant genetic and phenotypic heterogeneity. For most of ASD patients, the causes are unknown. ASD transcriptome study can identify dysregulated genes, reveal converged pathways, and promote to understand the molecular mechanism of ASD. In addition to identifying individual genes associated with ASD, the identification of dysregulated gene sets or networks in ASD is also essential. In this project, we intend to adopt multivariate analysis methods to analyze the newly generated human brain transcriptome data of ASD and healthy individuals, considering the variability of gene expression in ASDs, for identifying gene sets associated with ASD and studying the converged pathways of ASD risk genes. We will also use the newly generated human brain single cell transcriptome data to identify the primary affected cell types. Finally, we will study the similarity between human brain transcriptomes of ASD and other neuropsychiatric disorder patients using multiple multivariate analysis methods to identify common dysregulated gene sets. This project takes advantage of the newly generated human brain transcriptome and single cell transcriptome data to identify dysregulated gene sets, pathways and cell types associated with ASD, and study the similarity between ASD and other neuropsychiatric disorders, promoting the understanding of ASD pathogenesis.

自闭症谱系障碍[Autism Spectrum Disorder (ASD)]是复杂的神经发育疾病，其具有显著的遗传和表型异质性，且患病原因大多是未知的。ASD转录组的研究可以识别失调的基因，揭示汇合的通路，促进了解ASD的分子机制。除了识别相关的单个基因，对ASD中失调的基因集或网络的识别也是必不可少的。我们将采用多变量的分析方法分析新产生的ASD及健康个体大脑的转录组数据，考虑ASD的表达异质性，辨识ASD相关的基因集合，研究ASD风险基因收敛的通路。我们还将利用新产生的人类大脑单细胞转录组数据，识别ASD影响的主要细胞类型。最后，我们将采用多种多变量的分析方法研究ASD与其他神经精神疾病转录组的相似性，识别共有的失调基因集。此项目利用新产生的人类大脑转录组及单细胞转录组数据，识别ASD中失调的基因集、通路和细胞类型，并研究ASD与其他神经精神疾病的相似性，促进对ASD致病机理的理解。

项目组针对项目研究目标，按照研究计划执行与落实。主要研究内容可分为：(1) 基于ASD患者RNA-seq数据，采用项目组提出的异常基因表达分析方法识别与ASD相关的基因集合，并识别与精神分裂症SCZ、躁郁症BPD相关的异常表达基因集，通过研究疾病间共有的失调基因集，分析相似精神疾病间转录组的相似性；另外，基于SCZ患者RNA-seq数据，采用基于基因表达分散性的方法，识别与SCZ相关的基因集合。(2) 基于健康人类大脑单细胞转录组数据，采用细胞类型特异的基因共表达分析、疾病基因模块分析、集成稀疏非负矩阵分解，分析ASD 风险基因的相互作用，研究ASD主要影响的细胞类型及ASD风险基因收敛的通路；另外，分析了ASD、SCZ、BPD疾病基因模块的相似性与差异性，研究相似精神疾病间基因表达模式的差异与相似性。(3) 基于ASD患者大脑单细胞转录组数据，通过构建细胞类型特异的ASD预测模型、采用稀疏模块活性分解等方法，识别细胞类型特异的ASD相关基因集合/模块，研究ASD的细胞异质性。.项目的研究结果产生期刊论文7篇，会议论文2篇，即将投稿期刊论文2篇。其中，期刊论文出版在Briefings in Bioinformatics, Translational Psychiatry, Biomedicines, Journal of Translational medicine, Frontiers in Cellular Neuroscience, npj Schizophrenia, Frontiers in Genetics，会议论文出版在BIBM会议论文集，基于促成项目成果转化与落地的角度，项目组拟开发ASD诊疗智能平台，集成量表信息及转录组数据分析结果，辅助医生对ASD的诊断和治疗。.项目利用新近产生的ASD患者大脑RNA-seq数据、ASD患者单细胞转录组数据，及健康人类大脑单细胞转录组数据，提出多种分析方法，识别ASD中异常表达的基因集/基因模块/基因网络，研究ASD主要影响的细胞类型，并进一步识别细胞类型特异的ASD相关基因集/模块，构建了ASD的疾病预测模型，研究了ASD与相似神经精神疾病的转录组相似性与差异性，促进对ASD分子机制和致病机理的理解。

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