Bcl-2家族蛋白在慢性粒细胞白血病Bcr/Abl非依赖型耐药中的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81570129
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    45.0万
  • 负责人：
    张志超
  • 依托单位：
    大连理工大学
  • 学科分类：
    H0809.白血病
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

The tyrosine kinase inhibitor Gleevec has undoubtedly revolutionized the therapy of chronic myeloid leukaemia (CML).However, relapse and drug resistance is increasingly more serious in CML therapy. A clearcut molecular mechanism or molecular player in BCR-ABL-independent resistance to Gleevec has not yet evolved. In this study, a variety of specific inhibitors of Bcl-2 family proteins, including the small molecules inhibitor of phosphorylation Bcl-2 developed by ourselves is used as a research tool. These small molecules play a direct role in screening and induction of Bcr/Abl-independent TKI resistant CML cells. We also use these tools to study the function of Bcl-2 family proteins, especially the relationship between the combination and dissociation of phosphorylated Bcl-2 and its pro-apoptotic partner and the drug resistance of CML. This study will reveal the key role of Bcl-2 phosphorylation in drug resistance. We will also study the crosstalk between Bcl-2 family proteins and kinase pathway. Besides Bcr/Abl, we will found the new kinase pathway involved in the development of CML. This study will explain the Bcr / Abl-independent molecular mechanisms of TKI resistance and provide new therapeutic targets to overcome this resistance. We will also provide the therapeutic strategies of combination therapy, in order to truly improve the cure rate of TKIs in CML.
酪氨酸激酶抑制剂在慢性粒细胞白血病(CML)治疗中的复发和耐药问题日益凸显。但是，Bcr/Abl非依赖的TKIs耐药机制，目前还没有系统的研究和确切的结论，更没有有效的逆转耐药方案。本研究以多种特异性的Bcl-2家族蛋白抑制剂，包括我们自主研发的磷酸化Bcl-2蛋白的抑制剂作为小分子研究工具，直接作用于筛选和诱导的Bcr/Abl非依赖型TKI耐药的CML细胞，研究Bcl-2家族蛋白，尤其是磷酸化Bcl-2蛋白与促凋亡伴侣蛋白的二聚体的形成和解离与CML耐药和逆转耐药的关系，揭示Bcl-2蛋白磷酸化在这种耐药中的关键作用和意义；发现参与Bcl-2磷酸化的、Bcr/Abl之外的激酶通路，在理解Bcr/Abl非依赖型TKI耐药的分子机制的同时，为克服耐药提供新的治疗靶点和联合用药的治疗策略，以期提高TKIs对CML的治愈率。

结项摘要

本研究以多种本课题组自主研发特异性的Bcl-2家族蛋白抑制剂作为小分子研究工具，以筛选和诱导的Bcr/Abl非依赖型多种激酶抑制剂耐药的慢性粒细胞白血病细胞系，和临床采集的三代激酶抑制剂原发耐药和获得性耐药的慢性粒细胞白血病患者的外周血癌细胞为对象，直接研究了Bcr/Abl非依赖型TKI耐药的分子机制。本研究构建了新的Bcl-2家族蛋白凋亡网络数学模型，整合了Bcl-2家族蛋白在表达水平和后修饰水平后对凋亡网络的影响，在原有的Bcl-2凋亡调控模型基础上，定量分析和补充了磷酸化修饰的Bcl-2（pBcl-2）与促凋亡蛋白二聚体形成、解离的动力学参数，完善了网络拓扑结构对凋亡输出信号的调控模型。该模型结合实验验证了pBcl-2对肿瘤细胞凋亡网络的重塑，提出了更精准的分子标志物，用于预测Bcl-2抑制剂与化疗药物联合治疗包括白血病的多种肿瘤的治疗方案，更大程度地克服耐药。尤其是，本研究通过化学蛋白质组学研究方法，发现了Bcl-2家族新成员：Tubulin和Hsp70，可能是Bcr/Abl非依赖TKIs耐药的白血病的新的治疗靶点。

项目成果

期刊论文数量（13）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（3）
Bcl-2/MDM2 Dual Inhibitors Based on Universal Pyramid-Like
基于通用金字塔型的 Bcl-2/MDM2 双抑制剂
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    J Med Chem
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ziqian Wang;Ting Song;Yingang Feng;Zongwei Guo;Yudan Fan;Wenjie Xu;Lu Liu;Anhui Wang;Zhichao Wang
  • 通讯作者：
    Zhichao Wang
Fragment-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 1-Substituted-indole-2-carboxylic Acids as Selective Mcl-1 Inhibitors
作为选择性 Mcl-1 抑制剂的 1-取代-吲哚-2-羧酸的基于片段的设计、合成和生物学评价
  • DOI：
    10.1002/ardp.201600251
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Archiv der Pharmazie
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Wang Ziqian;Xu Wenjie;Song Ting;Guo Zongwei;Liu Lu;Fan Yudan;Wang Anhui;Zhang Zhichao
  • 通讯作者：
    Zhang Zhichao
Deactivation of Mcl-1 by Dual-Function Small-Molecule Inhibitors Targeting the Bcl-2 Homology 3 Domain and Facilitating Mcl-1 Ubiquitination
通过靶向 Bcl-2 同源 3 结构域的双功能小分子抑制剂使 Mcl-1 失活并促进 Mcl-1 泛素化
  • DOI：
    10.1002/anie.201606543
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Angewandte Chemie International Edition
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Song Ting;Wang Ziqian;Ji Fangling;Feng Yingang;Fan Yudan;Chai Gaobo;Li Xiangqian;Li Zhiqiang;Zhang Zhichao
  • 通讯作者：
    Zhang Zhichao
Expression and Solution NMR Study of Multi-site Phosphomimetic Mutant BCL-2 Protein
多位点拟磷突变体BCL-2蛋白的表达和溶液NMR研究
  • DOI：
    10.2174/0929866526666190327121225
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Protein and Peptide Letters
  • 影响因子：
    1.6
  • 作者：
    Song Ting;Cao Keke;Fan Yu dan;Zhang Zhichao;Guo Zong W;Zhang Min H;Liu Peng
  • 通讯作者：
    Liu Peng
Discovery of selective Mcl-1 inhibitors via structure-based design and structure-activity relationship analysis
通过基于结构的设计和构效关系分析发现选择性 Mcl-1 抑制剂
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2019.03.102
  • 发表时间：
    2019-05-14
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    He, Nianzhe;Liu, Peng;Zhang, Zhichao
  • 通讯作者：
    Zhang, Zhichao

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    张志超
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  • 通讯作者：
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    --
  • 作者：
    李楠;张志超;刘兴武;刘基
  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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