线粒体靶向的Ir-Gd杂金属配合物的设计、合成及其在多模式成像和光动力学治疗中的应用

Cancer, a noncommunicable disease, remains one of the most pressing public health concerns in the worldwide. To achieve efficient diagnose and therapy, this project aims to achieve effective in vivo anti-tumor photodynamic therapy under the precise guidance of multimodal imaging by synthesizing mitochondria-targeted Ir-Gd heterometallic complexes. In this system, the phosphorescent iridium(III) complex and the rare earth gadolinium(III) chelate are organically integrated into one complex, which can be used as a multimodal bioimaging probe for magnetic resonance imaging and optical imaging of hypoxic tumor tissue. In terms of the phosphorescent properties and anticancer activity of the phosphorescent iridium(III) complex, the mitochondria were choose as target organelles to selectively kill cancer cells by chemotherapy and photodynamic therapy. The project firstly designed and synthesized a type of mitochondria-targeted novel Ir-Gd heterometallic complexes. Then the structure of Ir-Gd heterometallic complexes and each intermediate has been systematically characterized by NMR, ESI MS, elemental analysis, FT-IR, XRD and so on. Furthermore, magnetic-optical dual-function properties of Ir-Gd heterometallic complexes have been systematically investigated in vitro. What’s more, as a multimodal bioimaging probe, Ir-Gd heterometallic complexes has been applied in magnetic resonance imaging (MRI) and luminescence imaging including single-photon/two-photon imaging, phosphorescence lifetime imaging(PLIM), and small animals in vivo imaging. Finally, the effects of chemotherapy and photodynamic therapy of the Ir-Gd heterometallic complex were evaluated at in vitro, cell and in vivo levels, respectively. This study will provide new research tools for the study of cancer pathology and clinical diagnosis and treatment.

癌症是世界范围内严重威胁人类生命和健康的疾病之一。为了更好的实现乏氧肿瘤的诊断和治疗，本项目拟通过合成线粒体靶向的Ir-Gd杂金属配合物，在多模态成像的精确指导下实现有效的化疗和抗肿瘤光动力协同治疗。在该体系中，磷光铱配合物和稀土钆螯合物被有机整合到一个配合物中，作为分子影像探针对乏氧肿瘤组织进行磁共振-磷光多模式成像，利用铱配合物的磷光特性和抗癌活性，将线粒体作为靶细胞器，通过化疗和光动力学治疗实现癌症的协同治疗。本项目首先通过合理设计、合成线粒体靶向的新型Ir-Gd杂金属配合物，对其结构进行表征。其次，通过测试其体外的磁-光双功能性质，在细胞水平上进行单光子/双光子成像、磷光寿命成像，在活体水平上进行小动物活体荧光成像及磁共振成像。最后，分别在体外、细胞及活体水平上，评价该Ir-Gd杂金属配合物的化疗和光动力学治疗效果。本研究将为癌症的活体病理研究和临床诊疗提供新的研究手段。

癌症是世界范围内严重威胁人类生命和健康的疾病之一。为了更好的实现乏氧肿瘤的诊断和治疗，本项目设计并合成了1种线粒体靶向的Ir-Gd杂金属配合物（Ir2Gd1），在多模态成像的精确指导下实现有效的化疗和体内抗肿瘤光动力治疗。本项目首先通过合理设计、合成线粒体靶向的新型Ir-Gd杂金属配合物（Ir2Gd1），对其中间体和目标产物的结构进行了高分辨质谱、核磁、红外等表征，并对其理化特性如溶解性、稳定性、脂水分配系数、紫外-可见吸收性质、磷光发射性质等进行了系统的研究。其次，通过小动物活体荧光成像系统和磁共振成像系统，实现了活体水平上的小动物活体荧光成像及磁共振成像。通过超高分辨激光共聚焦显微镜，证实了Ir2Gd1能够靶向线粒体，并可用于线粒体动态示踪。最后，分别在体外、细胞及活体水平上，评价该Ir2Gd1杂金属配合物的化疗和光动力学治疗效果。研究发现，Ir2Gd1在光照和有氧条件下，能够通过能量转移机理产生单线态氧，而在光照和乏氧条件下，可以通过电子转移机理，与NADH发生光催化氧化还原反应，破坏线粒体电子传递链，造成caspase-3介导的细胞程序性死亡。通过构建4T1荷瘤小鼠肿瘤模型，发现Ir2Gd1在非光照条件下，对肿瘤具有显著抑制效果，而在光照条件下，则能够对肿瘤起到非常明显的杀伤效果，实现了化疗和光动力治疗的目的。本研究还制备了一种新的高弛豫率的磁共振成像造影剂（GdL）。研究表明，该造影剂的弛豫率为7.8 mM-1s-1，是目前商业化的T1型核磁造影剂（3.3~5 mM-1s-1）的2-3倍，并且该造影剂具有良好的水溶性（> 100 mg/mL）、很高的生物相容性和良好的热稳定性（log KGdL = 17.21 ± 0.27），极具临床转化潜力。为了解决金属配合物在活体内的递送和靶向难题，本项目还制备了多种介孔硅材料，如海胆状介孔硅纳米微球、开口型空心硅纳米胶囊等，这类材料具有较大的比表面积和孔体积，能够实现对小分子药物和生物大分子蛋白的共负载，实现协同增强治疗效果。本研究将为癌症的活体病理研究和临床诊疗提供新的研究手段。

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