宿主限制因子ZAP抗病毒作用机理研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81030030
  • 项目类别：
    重点项目
  • 资助金额：
    250.0万
  • 负责人：
    高光侠
  • 依托单位：
    中国科学院生物物理研究所
  • 学科分类：
    H21.医学病毒学与病毒感染
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2014-12-31

项目摘要

锌指抗病毒蛋白（ZAP）是本课题组长期研究的宿主限制因子，能够抑制某些严重威胁人类健康的病毒的复制，包括HIV和埃博拉病毒。经过前一个重点项目的研究，我们对ZAP的作用机理有了大致的了解：ZAP特异性结合病毒mRNA，招募细胞内的mRNA脱帽酶、脱腺苷酶、核酸外切酶等RNA降解机器降解病毒mRNA，从而实现抗病毒功能。但关于ZAP的功能与作用机理，还有许多重要问题有待回答。本项目拟开展以下几方面研究：1、ZAP如何抑制HIV病毒mRNA的翻译及翻译抑制与RNA降解之间的关系；2、参与ZAP抗病毒功能的辅助因子RNA解旋酶RHA和DHX30的作用机理；3、ZAP抗病毒活性受蛋白激酶GSK3调控的机理；4、利用ZAP基因敲出小鼠和人血样分析ZAP在体内的抗病毒活性。对ZAP作用机理的深入研究有助于了解病毒与宿主相互作用分子机理，也有助于对mRNA翻译抑制、降解这一基因表达调控重要机制的了解。

结项摘要

锌指抗病毒蛋白（ZAP）是宿主编码的限制性因子，能够抑制某些严重威胁人类健康的病毒的复制，包括HIV、埃博拉病毒、辛德毕斯病毒等。经过前一个重点项目的研究，我们已经知道ZAP特异性结合靶病毒RNA，然后招募细胞内多种RNA降解机器降解病毒mRNA，从而实现抗病毒功能。本项目实施过程中，我们对ZAP作用机制有了更深入全面的了解：ZAP除了促进靶RNA降解还能抑制其翻译。其机制为ZAP结合翻译起始因子eIF4A并干扰eIF4A和eIF4G的相互作用，进而抑制靶mRNA的翻译起始；翻译抑制发生在RNA降解之前，并为RNA降解所必须；同时作为ZAP的辅因子，RNA解旋酶RHA和DHX30有助于解开RNA高级结构，促进ZAP介导的RNA降解；我们还解析了ZAP活性区的晶体结构，从原子水平揭示了ZAP的作用机制；ZAP的抗病毒活性受到细胞的严密调控，糖原合成酶激酶3β通过磷酸化修饰ZAP来调控其抗病毒活性。另一方面，我们利用ZAP基因敲除小鼠分析了ZAP的体内抗病毒功能：作为ZAP的靶病毒之一，辛德比斯病毒在感染早期在ZAP基因敲除小鼠中复制更活跃，从而诱导更强的免疫反应，这反而使病毒得到更好控制。这个结果提示体内病毒与宿主相互作用的复杂性。另外，我们还分析了ZAP和鼠疱疹病毒MHV68的相互作用，发现ZAP抑制MHV68某些蛋白的表达，但MHV68也通过编码RTA蛋白拮抗ZAP活性。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Structure of N-terminal domain of ZAP indicates how a zinc-finger protein recognizes complex RNA
ZAP N 端结构域的结构表明锌指蛋白如何识别复杂的 RNA
  • DOI：
    10.1038/nsmb.2243
  • 发表时间：
    2012-04-01
  • 期刊：
    NATURE STRUCTURAL & MOLECULAR BIOLOGY
  • 影响因子：
    16.8
  • 作者：
    Chen, Shoudeng;Xu, Yihui;Liu, Yingfang
  • 通讯作者：
    Liu, Yingfang
YB-1 stabilizes HIV-1 genomic RNA and enhances viral production
YB-1 稳定 HIV-1 基因组 RNA 并增强病毒产生
  • DOI：
    10.1007/s13238-013-3011-3
  • 发表时间：
    2013-08-01
  • 期刊：
    PROTEIN & CELL
  • 影响因子：
    21.1
  • 作者：
    Mu, Xin;Li, Wei;Gao, Guangxia
  • 通讯作者：
    Gao, Guangxia
Zinc-finger antiviral protein inhibits HIV-1 infection by selectively targeting multiply spliced viral mRNAs for degradation
锌指抗病毒蛋白通过选择性靶向多剪接病毒 mRNA 降解来抑制 HIV-1 感染
  • DOI：
    10.1073/pnas.1101676108
  • 发表时间：
    2011-09-20
  • 期刊：
    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
  • 影响因子：
    11.1
  • 作者：
    Zhu, Yiping;Chen, Guifang;Gao, Guangxia
  • 通讯作者：
    Gao, Guangxia
DEXH-Box protein DHX30 is required for optimal function of the zinc-finger antiviral protein
DEXH-Box 蛋白 DHX30 是锌指抗病毒蛋白发挥最佳功能所必需的
  • DOI：
    10.1007/s13238-010-0117-8
  • 发表时间：
    2010-10-01
  • 期刊：
    PROTEIN & CELL
  • 影响因子：
    21.1
  • 作者：
    Ye, Peiying;Liu, Shufeng;Gao, Guangxia
  • 通讯作者：
    Gao, Guangxia
Expression of YB-1 enhances production of murine leukemia virus vectors by stabilizing genomic viral RNA
YB-1 的表达通过稳定基因组病毒 RNA 来增强小鼠白血病病毒载体的生产
  • DOI：
    10.1007/s13238-012-2090-x
  • 发表时间：
    2012-12-01
  • 期刊：
    PROTEIN & CELL
  • 影响因子：
    21.1
  • 作者：
    Li, Wei;Wang, Xinlu;Gao, Guangxia
  • 通讯作者：
    Gao, Guangxia

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其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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