白藜芦醇治疗肠易激综合征机制及新靶点的确认

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81400600
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    余颖聪
  • 依托单位：
    温州医科大学
  • 学科分类：
    H0303.消化道动力异常
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Irritable bowel syndrome (IBS) is a common functional gut disorder associated with depression, anxiety, and intestinal dysfunction. As an important neurotransmitter of brain-gut axis, 5-hydroxytryptamine(5-HT) plays a key role in IBS. However, the mechanism needs further investigation. Our previous study suggested that resveratrol, a natural polyphenolic compound produced antidepressant- and anxiety-like behaviors, which are related to 5-HT increasing. Will resveratrol be effective for IBS? We use the chronic-acute combining stressed IBS model established by Qian’s team, which can mimic IBS status well. We determine 5-HT neurotransporters and its downstream cyclic adenosine monophosphate (cAMP) related signal cascade, such as the cAMP -PKA-AQP and cAMP-PKA-p-CREB-BDNF pathways, as well as the neuroplasticity both in brain and gut. The effect and mechanism of resveratrol on IBS is also observed and analyzed. Phosphodiesterase 4, particularly PDE4D4/5 is a key enzyme to hydrolyze cAMP that regulates cAMP level directly and affects its related neuronal transcription factors and neurotropic factors expression. Gene silencing technology is applied to inhibit PDE4D4/5 activity in order to determine whether PDE4D4/5 is a new target for resveratrol in treating IBS. Successfully completion of this study will pave the way for discovery for the novel dual regulator of 5-HT and PDE4D4/5 activity with high efficiency and natural resource for the treatment of IBS.
肠易激综合征（IBS）是常见的功能性疾病，多伴有抑郁/焦虑及肠道功能改变，脑肠轴神经递质五羟色胺（5-HT）在其发病中起重要作用，但具体机制仍未明确。天然药物白藜芦醇能提高脑内5-HT水平并改善抑郁/焦虑样行为，其是否对IBS也有效？本课题采用慢急性联合应激大鼠IBS模型，通过对5-HT及受体后第二信使环磷酸腺苷-蛋白激酶-水通道蛋白（cAMP -PKA-AQP） 以及cAMP反应元件结合蛋白-脑源性神经营养因子（cAMP-PKA-p-CREB-BDNF）两条通路的检测，及脑、肠神经可塑性的观察，以阐明IBS发病机制，并探讨白藜芦醇疗效。磷酸二酯酶4（PDE4）能水解cAMP从而影响下游信号级联放大效应，其亚亚基PDE4D4/5与抑郁/焦虑密切相关。本课题通过基因沉默技术抑制PDE4D4/5，确定其可能为治疗新靶点，为研发针对5-HT和PDE4D4/5双靶点的高效、绿色的新型药物提供依据。

结项摘要

肠易激综合征（IBS）是常见的功能性疾病，多伴有抑郁、焦虑等精神症状及肠功能紊乱，现代研究表明其病理生理过程可能与脑肠互动紊乱有关，严重危害人类健康。现认为脑-肠互动异常可能是IBS重要的病理生理基础。白藜芦醇是一种从虎杖等植物中提取的多酚类物质，通过BDNF、FDEs等多个靶分子发挥抗炎、抗氧化、抗肿瘤的多种生物学作用，并在动物实验中表现出抗焦虑、抗抑郁作用。本研究通过建立慢急性联合应激动物模型，观察白藜芦醇对IBS模型动物的焦虑样、抑郁样行为，肠道功能紊乱等影响。以小鼠为研究对象，研究白藜芦醇是否通过抑制磷酸二酯酶4（PDE4），尤其是磷酸二酯酶4A(PDE4A) 来调节PDE4A-CREB-BDNF信号通路，从而发挥对IBS的作用，同时检测了海马神经元可塑性及肠道黏膜屏障完整性，从组织学的角度探讨白藜芦醇对IBS的作用。以大鼠为研究对象研究白藜芦醇对IBS的作用是否与5-HT受体及其后的信号转导通路有关。建立慢急性联合应激大、小鼠模型，发现两者均能较好的模拟肠易激综合征的肠道症状和焦虑、抑郁样行为。主要研究结果如下：①白藜芦醇能够改善CACS模型动物的焦虑、抑郁样行为，同时改善肠道动力紊乱和内脏神经高敏感性。②白藜芦醇具有改善海马神经元可塑性的作用，能够改善CACS诱导的小鼠情感相关脑区的神经元形态改变，且对CACS诱导的小鼠IBS模型的肠道黏膜屏障结构损伤具保护作用。③白藜芦醇能够使CACS诱导的海马，回、结肠中PDE4A和CREB-BDNF信号传导通路的异常表达正常化。④白藜芦醇对IBS的改善作用涉及5-HT/PKA-CREB-BDNF信号通路；5-HT1A受体参与白藜芦醇对IBS样综合征的治疗作用。从脑肠互动角度确认了白藜芦醇对IBS精神症状和躯体症状的双重治疗作用，初步阐明了白藜芦醇治疗IBS的分子机制，即通过作用于脑-肠轴的 PDE4D 蛋白和5-HT1A受体，使IBS小鼠海马和回、结肠中PDE4A、和PKA、p-CREB、BDNF表达水平趋于正常化，阻断神经系统和消化系统恶性正反馈，有效改善肠易激综合征的抑郁、焦虑样症状，同时改善胃肠功能紊乱及痛敏增加，为临床研发新型、有效，以改善脑肠靶点的抗IBS新药提供新靶标。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
The effect of trans-resveratrol on post-stroke depression via regulation of hypothalamus-pituitary-adrenal axis.
反式白藜芦醇通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴对中风后抑郁症的影响。
  • DOI：
    10.1016/j.neuropharm.2015.04.017
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Neuropharmacology
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Pang Cong;Cao Liang;Wu Fan;Wang Li;Wang Gang;Yu Yingcong;Zhang Meixi;Chen Lichao;Wang Weijie;Lv Weihong;Chen Ling;Zhu Jiejin;Pan Jianchun;Zhang Hanting;Xu Ying;Ding Lianshu
  • 通讯作者：
    Ding Lianshu
Piperine potentiates the effects of trans-resveratrol on stress-induced depressive-like behavior: involvement of monoaminergic system and cAMP-dependent pathway
胡椒碱增强反式白藜芦醇对应激诱发的抑郁样行为的影响：单胺能系统和 cAMP 依赖性途径的参与
  • DOI：
    10.1007/s11011-016-9809-y
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    METABOLIC BRAIN DISEASE
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Xu Ying;Zhang Chong;Wu Feiyan;Xu Xiaoxiao;Wang Gang;Lin Mengmeng;Yu Yingcong;An Yiran;Pan Jianchun
  • 通讯作者：
    Pan Jianchun
The analgesic effect of trans-resveratrol is regulated by calcium channels in the hippocampus of mice
反式白藜芦醇的镇痛作用受小鼠海马钙通道的调节
  • DOI：
    10.1007/s11011-017-0033-1
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    METABOLIC BRAIN DISEASE
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Wang Weijie;Yu Yingcong;Li Jing;Wang Lin;Li Zhi;Zhang Chong;Zhen Linlin;Ding Lianshu;Wang Gang;Sun Xiaoyang;Xu Ying
  • 通讯作者：
    Xu Ying
The effect of resveratrol on beta amyloid-induced memory impairment involves inhibition of phosphodiesterase-4 related signaling
白藜芦醇对 β 淀粉样蛋白诱导的记忆障碍的影响涉及抑制磷酸二酯酶 4 相关信号传导
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.8041
  • 发表时间：
    2016-04-05
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang G;Chen L;Pan X;Chen J;Wang L;Wang W;Cheng R;Wu F;Feng X;Yu Y;Zhang HT;O'Donnell JM;Xu Y
  • 通讯作者：
    Xu Y

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其他文献

经颅磁刺激铁芯线圈的优化设计研究
  • DOI：
    10.16289/j.cnki.1002-0837.2021.04.04
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    航天医学与医学工程
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    夏思萍;徐雅洁;顾卫国;邱晶;余颖聪;杨晓冬
  • 通讯作者：
    杨晓冬
经颅磁刺激电场分析研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中国生物医学工程学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    夏思萍;徐雅洁;余颖聪;顾卫国;马昌玉;杨晓冬
  • 通讯作者：
    杨晓冬

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CNB001通过双重调节5-HT7受体和PDE4B1改善肠易激综合征的作用及机制确认
  • 批准号：
    81970475
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    2019
  • 资助金额：
    55 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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