PKR在心力衰竭中的作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81470512
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    73.0万
  • 负责人：
    陈英杰
  • 依托单位：
    同济大学
  • 学科分类：
    H0209.心力衰竭
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Our laboratory investigates mechanisms of congestive heart failure (CHF) development, focusing on translation initiation. We recently observed that enhancing cap-dependent mRNA translation initiation by gene deletion of 4EBP1, PKR or GCN2 protects the heart against TAC-induced CHF with minimal impact to LV hypertrophy. Based on our findings that PKR KO provides robust cardiac protection against CHF development, and the fact that PKR inhibitors are available, we hypothesize that PKR may be important novel therapeutic targets for treating CHF. Therefore, the central aim of this project is to determine the underlying molecular mechanisms by which PKR exacerbates TAC-induced CHF, and explore the therapeutic potential of inhibiting activity of this translation repressor as treatment for CHF. We will pursue the following major research objectives: (1) Determine the effect of cardiac specific PKR on CHF; (2) Determine the effect of PKR over expression on CHF development. Our working hypothesis is that increase of PKR activity causes or exacerbates TAC-induced CHF; (3) Determine the consequences of PKR inhibition by PKR KO and pharmacological PKR inhibitors on TAC-induced CHF and reversal of established CHF. Our working hypothesis is that attenuating PKR activity will protect the heart from TAC-induced CHF; (4) Determine the molecular mechanism(s) by which PKR impairs the cardiac adaptation to stress. Our proposed studies will provide novel insights into how changes in translational initiation influence CHF development, and will explore the therapeutic potential of PKR inhibition as a treatment for CHF.
我们课题组长期致力于充血性心力衰竭（CHF）致病分子机制研究，目前重点聚焦在探索mRNA翻译起始调控CHF发病的作用。前期研究发现通过4EBP1、PKR及GCN2基因敲除增加mRNA翻译起始可以显著改善高压力负荷诱导的CHF。然而PKR导致心力衰竭的分子机制以及是否可以利用PKR抑制剂治疗CHF尚不完全清楚。本课题拟从动物、细胞及分子水平，在以下4个方面系统阐述PKR在心力衰竭中的重要作用：①确定心肌细胞PKR在CHF中的作用；②探索PKR过表达与CHF发病的因果关系；③研究PKR抑制剂治疗CHF的作用；④阐述PKR调控心力衰竭的分子机制。本研究将系统阐明PKR在心力衰竭中的作用机制，为心力衰竭的防治提供新的分子靶点。

结项摘要

mRNA翻译起始过程可显著调解TAC诱导的慢性心力衰竭。但是PKR在心力衰竭中的作用机制尚不清楚。我们的研究发现，在压力过负荷后PKR以一种适应不良因子的方式上调其表达来促进慢性心力衰竭的发展。心衰病人和小鼠心脏中的PKR表达和活化均明显升高，PKR基因敲除显著缓解TAC诱导的心力衰竭，同时显著降低TAC诱导的心脏炎症因子的表达，降低心肌细胞凋亡，提示PKR在压力过负荷时通过扩大炎症反应和提高心肌细胞对凋亡刺激的反应，促进心力衰竭的发展。我们的研究提示病理状态下抑制PKR或是治疗慢性心力衰竭的新靶点。另外我们研究发现通过敲除抑制另一种mRNA翻译起始抑制因子eIF4E3也可以显著缓解压力过负荷诱导的心力衰竭的发生发展。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Cardiomyocyte dimethylarginine dimethylaminohydrolase-1 (DDAH1) plays an important role in attenuating ventricular hypertrophy and dysfunction.
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  • DOI：
    10.1007/s00395-017-0644-z
  • 发表时间：
    2017-08-17
  • 期刊：
    Basic research in cardiology
  • 影响因子：
    9.5
  • 作者：
    Xu X;Zhang P;Kwak D;Fassett J;Yue W;Atzler D;Hu X;Liu X;Wang H;Lu Z;Guo H;Schwedhelm E;Böger RH;Chen P;Chen Y
  • 通讯作者：
    Chen Y
CD28/B7 Deficiency Attenuates Systolic Overload-Induced Congestive Heart Failure, Myocardial and Pulmonary Inflammation, and Activated T Cell Accumulation in the Heart and Lungs.
CD28/B7 缺乏会减弱收缩期超负荷引起的充血性心力衰竭、心肌和肺部炎症以及心脏和肺部激活的 T 细胞积聚。
  • DOI：
    10.1161/hypertensionaha.116.07579
  • 发表时间：
    2016-09
  • 期刊：
    Hypertension (Dallas, Tex. : 1979)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang H;Kwak D;Fassett J;Hou L;Xu X;Burbach BJ;Thenappan T;Xu Y;Ge JB;Shimizu Y;Bache RJ;Chen Y
  • 通讯作者：
    Chen Y
Role of bone marrow-derived CD11c(+) dendritic cells in systolic overload-induced left ventricular inflammation, fibrosis and hypertrophy.
骨髓源性 CD11c( ) 树突状细胞在收缩期超负荷诱导的左心室炎症、纤维化和肥厚中的作用
  • DOI：
    10.1007/s00395-017-0615-4
  • 发表时间：
    2017-05
  • 期刊：
    Basic research in cardiology
  • 影响因子：
    9.5
  • 作者：
    Wang H;Kwak D;Fassett J;Liu X;Yao W;Weng X;Xu X;Xu Y;Bache RJ;Mueller DL;Chen Y
  • 通讯作者：
    Chen Y

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  • 通讯作者：
    郑银英

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

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本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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