新型肺吸联合功能纳米复合微粒的设计及其在肺癌治疗中的应用

Lung cancer is the most prevalent cause of cancer-related deaths worldwide. The aim of this project is to design a novel drug combination dosage form for targeted, local lung cancer therapy via a rational particle engineering and formulation design approach. We will engineer inhalable multifunctional nanocomposite microparticles loaded with a combination of an anti-cancer drug and a small interfering RNA (siRNA) via atomization-based technologies. These microparticles will be designed towards a target product profile allowing for i) superior passage through the airways upon inhalation, ii) targeted deposition in diseased areas in the lungs, and iii) controlled release of the two drugs in a way that ensures optimal efficacy and minimal side effects. We will apply a systematic quality-by-design approach to customize the inhalable microparticles with respect to aerosol characteristics, drug release profiles and pharmacological effect. The gene silencing efficiency, anti-cancer efficacy and safety of the microparticles will be tested in human lung cell lines in vitro. In vivo animal studies with a lung cancer model will be performed to assess the synergistic effect of the siRNA and the anti-cancer drug. This project will generate valuable knowledge for understanding the relationship between the mechanism of action of the individual drugs, the kinetics of their pharmacological effect and the mode of the delivery of two agents, and bring this drug combination one step closer to clinical application.

联合疗法用于肺癌的治疗目前存在诸多问题，严重影响其抗癌效力。本项目旨在通过将纳米技术和颗粒工程技术相结合的方式，构建一种适合肺部吸入，可同时承载性质各异的抗癌药物和抗多药耐药小干扰RNA（siRNA）、并精准调控两种药物释放行为的多功能纳米复合微粒。该微粒可直接将药物递送到肺癌的病灶部位，用于肺癌的联合治疗，以期达到提高杀伤癌细胞效果，降低毒副作用的目的。课题中将通过质量源于设计（QbD）和实验设计（DoE）等手段优化该复合微粒在肺部的沉积部位、肺部的沉积率、以及抗癌药物和siRNA的给药剂量、释药顺序及释药动力学，探讨复合微粒中抗癌药物和siRNA的剂量比例、释药先后顺序及释药动力学与其药理效果之间的相互关系，阐明这两类药物的协同作用机理。研究成果将使我们深入认识如何优化联合疗法中这两类药物的组合设计，改善当前联合疗法的不足，为未来新型联合抗癌药物的研究和开发提供一个新的思路。

肺癌是目前全球发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤。本项目旨在通过将纳米技术和颗粒工程技术相结合的方式，构建一种适合肺部吸入，可同时承载性质各异的抗癌药物和抗多药耐药小干扰RNA（siRNA）、并精准调控两种药物释放行为的多功能纳米复合微粒。以期达到提高杀伤癌细胞效果，降低毒副作用的目的。.在项目的实施过程中，我们首先构建了载有siRNA的两种不同的纳米载体，一种是脂质载体（lipid nanoparticles，LNP），另一种是脂质和聚合物杂合的纳米粒（polymer-lipid hybrid nanoparticles，PLNP）。通过对包载siRNA的LNP（siRNA-LNP）和PLNP（siRNA-PLNP）的物化性质、细胞水平基因沉默效果、体外释放siRNA的动力学行为、经气管给药后肺内靶基因沉默效果、肺内滞留时间、动物体内组织分布以及多次给药后在肺组织引起免疫反应的可能性（安全性）等多方面进行了深入、系统的考察。结果发现脂质对于siRNA发挥基因沉默效应是至关重要的，但是其阳离子电荷也造成其具有较大的毒性，而且在肺部RNA干扰的效果持续时间短。当用PLGA这种生物可降解的聚合物材料将siRNA-LNP进一步包裹以后可延缓siRNA的体外释放速度、延长其在肺部的滞留时间和基因沉默效率。另外，PLGA还有效中和了脂质材料对肺组织的致炎性，提高了安全性。其次，我们系统研究了siRNA在喷雾干燥过程中的稳定性，为下一步采用颗粒工程技术制备可吸入的载siRNA的微粒奠定了重要基础。最后，我们采用静脉注射接种肿瘤细胞的方式构建了小鼠Lewis原位肺癌以及黑色素瘤转移的肺癌等两种动物模型。通过测定肺组织肿瘤大小（分布密度）、组织病理学研究、关键蛋白marker的测定、动物体重检测等指标的评价来制剂的抗肿瘤药效。评价了脂质为载体的阿霉素制剂的药效，为下一步同时装载siRNA和阿霉素的制剂奠定了良好的基础。.本项目在采用肺部吸入途径给予抗肿瘤制剂以治疗肺癌的临床应用方面做了有益的探索，为肺癌的治疗提供了新的思路。

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