基于胰岛素/Akt信号通路的十八碳四烯酸（SDA）抑制骨骼肌细胞蛋白异常分解的机制研究

The probable reason of skeletal muscle atrophy would be insulin-Akt pathway block-mediated abnormity of protein metabolism in skeletal muscle cell. EPA and DHA are marine fish-derived n-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFA), which have shown beneficial effects on insulin sensitivity and can maintain the activation of Akt pathway in skeletal muscle cell. However, EPA and DHA were unable to promote the secretion of insulin directly. ALA is a plant-derived n-3 PUFA, which is more effective on direct stimulation of secretion of insulin via G Protein Coupled Receptor 40 (GPR40) on the membrane of pancreatic beta cell, but ALA is limited in Akt pathway activation. SDA has drawn much attention recently, of which the structure is similar to all n-3 PUFAs mentioned above, but is not same, therefore, SDA could exert a more powerful effect via the pathway of the n-3 PUFAs mentioned above and its unique pathway. This project is to research the mechanisms of SDA on promotion of secretion/sensitivity of insulin and on maintenance of activation of Akt pathway in skeletal muscle cell through establishing cell models, and then animal SDA intervention experiment will carry out based on the results of cytology study. The project will provide evidences of physiological benefits of SDA and of prevention/control of skeletal muscle atrophy via dietary nutrients.

胰岛素/Akt通路受阻所致的骨骼肌细胞蛋白代谢异常可能是骨骼肌萎缩发生的重要原因。海鱼来源n-3多不饱和脂肪酸EPA与DHA能有效维持Akt活性并增加胰岛素敏感性，然而无法直接促进胰岛素分泌；植物来源n-3多不饱和脂肪酸ALA能通过活化胞膜的GPR40直接促进胰岛β细胞分泌胰岛素，但其影响骨骼肌细胞内Akt活性的能力存在局限。SDA是最近才受到关注的n-3多不饱和脂肪酸，结构与上述n-3多不饱和脂肪酸均具有相似性又存在差异，提示SDA可能兼有它们发挥作用的途径及其独有途径，因而作用于胰岛素/Akt通路产生的相应效果可能更强。本课题通过建立细胞模型探索SDA对胰岛素分泌与敏感性的影响及其在骨骼肌细胞胰岛素/Akt通路上的具体作用位点，在此基础上开展动物干预实验，从细胞和整体水平探讨SDA对胰岛素/Akt通路的影响机制与效果，为充分认识SDA的生理效益和通过膳食营养成分防控骨骼肌萎缩提供支持。

海鱼等水产食品因其富含的n-3多不饱和脂肪酸可以发挥多种生理效应而被推荐食用，然而中国居民传统膳食模式下鱼类消费量普遍不高，且风险-获益评估的结果显示部分种类的海鱼摄入可能增加健康风险。上述背景事实提示开展植物来源n-3多不饱和脂肪酸相关生理效应的研究具有现实意义。本项目立项的目的为探讨近来受到关注的一种植物来源n-3多不饱和脂肪酸-十八碳四烯酸-能否作用于胰岛素相关信号通路并产生相应生理效应。在项目开展过程中项目执行者根据出现的实际情况对研究内容进行了部分增减。研究内容包括收集部分人群膳食数据以调查n-3多不饱和脂肪酸产生相应生理效应的能力，主要开展细胞学实验以探讨十八碳四烯酸是否具有促胰岛素分泌效应及其机制。细胞学实验涉及以十八碳四烯酸干预胰岛β细胞并检测相关信号分子表达变化，及其存在对饱和脂肪酸介导的胰岛β细胞损伤是否具有保护效应。研究结果显示，现有膳食消费模式下海鱼来源n-3多不饱和脂肪酸摄入量可能不足以发挥相关生理效应。以十八碳四烯酸干预胰岛β细胞后，G蛋白偶联受体40的mRNA和蛋白的表达水平与胰岛素分泌水平均产生具有统计学意义的上升，且细胞内十八碳四烯酸水平与对照组无统计学差异。在十八碳四烯酸干预后15秒内，胰岛β细胞质内的钙离子浓度上升约20%并于15至20秒间达到峰值。而经磷脂酶C抑制剂或钙离子螯合剂处理过的细胞则未见细胞质内的钙离子浓度上升。此外，凋亡检测的结果显示十八碳四烯酸对胰岛β细胞具有保护效应，且该效应随十八碳四烯酸与饱和脂肪酸（棕榈酸）干预浓度的比例上升而上升。本项目的研究结果提示十八碳四烯酸的促胰岛素效应存在直接与间接途径，直接途径可能是经激活G蛋白偶联受体40及其下游信号通路而实现的，间接途径主要是通过保护胰岛β细胞免受饱和脂肪酸的损伤而实现。本项目的成果可以为富含十八碳四烯酸作物与食品的可能的大规模种植与产业化推广的合理性提供科学依据。

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