不同毒力MTB菌株与宿主巨噬细胞互作过程中的非编码RNA免疫调节机制网络研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31801093
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    26.0万
  • 负责人：
    丁楠
  • 依托单位：
    首都医科大学
  • 学科分类：
    C0602.基因表达及非编码序列调控
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

According to WHO tuberculosis (TB) reports, TB has exceeded HIV as the leading lethal infectious disease globally for three consecutive years. Due to the spread of drug-resistant tuberculosis, the global situation of tuberculosis control is austere. Macrophage is the major defense against Mycobacterium tuberculosis (MTB). As a facultative intracellular bacterium, in particular the highly virulent strains, MTB nevertheless have evolved a variety of evasion strategy against host macrophage immune system. The course of tuberculosis was largely determined by the interactions between MTB and macrophages. In this process, non-coding RNAs may play an important role. Comprehensive analysis of non-coding RNA immune regulation network is very important for thoroughly investigating the exquisite regulation mechanism of the immune system against MTB and the disease development. Through high throughput sequencing technology and other related technologies, this project aims to screen the panoramic expression profiling of the lncRNAs and miRNAs, construct the immune regulatory network of non-coding RNAs, and further explore their internal regulation related to "MTB infection" and "MTB virulence". Finally, we will excavate and experimentally verify the functions of potential non-coding RNAs which may play key roles in the regulation network, and thus provide powerful theoretical support and a new resolution for clinical diagnosis, prevention and treatment on tuberculosis.
根据WHO结核病报告，结核病（TB）已经连续3年超过艾滋病成为全球第一传染病杀手，并且由于耐药结核流行等原因，使其全球防控形势更加严峻。巨噬细胞是抵御结核分枝杆菌（MTB）感染的主要屏障，但作为兼性胞内菌的MTB，已进化出多种对抗巨噬细胞的免疫逃逸策略。巨噬细胞与MTB的相互作用结果很大程度上决定了结核病的病程转归，而非编码RNA则可能在其中发挥重要功能。全面解析非编码RNA免疫调节机制网络，无疑对于深入揭示抗结核免疫的精细调控机制以及结核病病程发展规律具有极其重要的意义。本项目拟借助高通量测序技术，绘制感染MTB的巨噬细胞中lncRNA和miRNA的全景式表达图谱，构建非编码RNA免疫调控网络，并探究它们与“MTB感染”和“MTB菌株毒力”的内在调控规律。我们还将进一步借助实验对可能发挥关键作用的非编码RNA进行功能解析，为结核病的临床诊断、预防及治疗研究提供理论基础及新思路。

结项摘要

尽管结核病的全球防控形势日益严峻，但是研究者们仍然缺乏对结核分枝杆菌感染宿主巨噬细胞机制的全面了解。作为抵御细菌感染的主要屏障，巨噬细胞与病原菌的相互作用结果很大程度上决定了疾病的病程转归。本项目通过构建不同毒力结核分枝杆菌感染巨噬细胞的模型，完成转录组学测序分析，展示了巨噬细胞和外泌体中基因的全景式动态表达谱，并完成了感染模型中功能通路的预测和分析，提出低毒力和高毒力细菌感染造成巨噬细胞不同免疫应答的潜在调控机制。本项目获得的主要研究结果为：1）成功构建低毒力H37Ra和高毒力H37Rv的结核分枝杆菌感染宿主巨噬细胞的模型，并完成了感染模型的表型鉴定和相关分析；2）分离获得了高纯度巨噬细胞外泌体，为后续转录组学测序奠定基础；3）完成巨噬细胞和外泌体全部RNA的提取和测序，获得巨噬细胞和外泌体中mRNA的全景式表达图谱；4）发现不同毒力Mtb感染引起不同程度免疫应答，具体表现为低毒力Mtb更容易被巨噬细胞识别，并激活更强大的分子免疫网络以清除致病菌，而高毒力Mtb感染通常伴随免疫逃逸，并显著活化细胞凋亡和自噬相关功能分子网络；5）提出拟干扰素通路假说，尽管不表达干扰素基因，但是巨噬细胞中活化的通路网络能够模拟干扰素功能杀菌；6）我们还利用了粒细胞模型验证了拟干扰素通路的假说，并在该模型中发现长非编码RNA的广泛表达，不仅具有细胞类群表达特异性，还在粒细胞成熟和免疫功能中发挥潜在的转录调控机制。我们的研究结果为结核病的临床诊断、预防及治疗研究提供理论基础及新思路，也为天然免疫系统的抗菌机制提供了关键的数据支持和新的研究方向。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Precision Methylome and In Vivo Methylation Kinetics Characterization of Klebsiella pneumoniae.
肺炎克雷伯菌的精密甲基化和体内甲基化动力学表征
  • DOI：
    10.1016/j.gpb.2021.04.002
  • 发表时间：
    2022-04
  • 期刊：
    GENOMICS PROTEOMICS & BIOINFORMATICS
  • 影响因子：
    9.5
  • 作者：
    Fu, Jing;Zhang, Ju;Yang, Li;Ding, Nan;Yue, Liya;Zhang, Xiangli;Lu, Dandan;Jia, Xinmiao;Li, Cuidan;Guo, Chongye;Yin, Zhe;Jiang, Xiaoyuan;Zhao, Yongliang;Chen, Fei;Zhou, Dongsheng
  • 通讯作者：
    Zhou, Dongsheng
Phylogenomic tracing of asymptomatic transmission in a COVID-19 outbreak.
COVID-19 爆发中无症状传播的系统基因组追踪
  • DOI：
    10.1016/j.xinn.2021.100099
  • 发表时间：
    2021-05-28
  • 期刊：
    Innovation (Cambridge (Mass.))
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang J;Ding N;Song Y;Song R;Pan Y;Wang L;Yan S;Wang Q;Ma S;Wei L;Yu F;Lu L;Zhang F;Chen C;Zeng H
  • 通讯作者：
    Zeng H

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其他文献

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    0.3
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    周光明
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p53-p21通路抑制组蛋白甲基转移酶NSD2的表达
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  • 期刊：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    王菊芳

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脓毒症中Hp1相关异染色质重组介导的粒细胞免疫记忆研究
  • 批准号：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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